Witamina C w leczeniu nowotworów

Witamina C jest niezbędnym składnikiem diety o właściwościach antyoksydacyjnych. Przypisuje się jej działanie wzmacniające układ odpornościowy, przeciwnowotworowe oraz wspomagające układ krążenia.

Witamina C
Wpływ Witaminy C na:
  • Wspomaga leczenie chorób nowotworowych
  • Hamuje progresję niektórych typów białaczek
  • Wspomaga leczenie infekcji sezonowych
  • Wspomaga leczenie chorób stawów

dr Aleksandra Nowak

dr Aleksandra Nowak

Redaktor Naukowy

Ukończyła studia Biotechnologii Medycznej na Uniwersytecie Medycznym w Łodzi. Swoją karierę naukową kontynuuje w ramach studiów doktoranckich na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Doświadczenie redaktorskie zdobyła w dużym wydawnictwie naukowym, gdzie pełni rolę redaktora naczelnego w dwóch czasopismach publikujących w obszarze medycyny i Life Science. Jest współautorem licznych publikacji i doniesień zjazdowych.

Witamina C – najważniejsze informacje

Witamina C jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie, występującym naturalnie w produktach spożywczych. Po raz pierwszy wyizolował ją z papryki węgierski biochemik Albert Szent-Görgyi, który za to odkrycie został uhonorowany nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny. Proces syntezy witaminy C na skalę przemysłową opracowano w roku 1934, przy udziale naukowca polskiego pochodzenia Tadeusza Reichsteina i jest on wykorzystywany do dnia dzisiejszego [1]. Nazwa kwas askorbinowy wywodzi się od łacińskiej nazwy choroby wywoływanej przez jej niedobór – scorbutus. Obecnie witamina C uważana jest za najpopularniejszy i najczęściej sprzedawany suplement witaminowy na świecie.

Z definicji, witamina C jest kwasem L(+)-askorbinowym. Niektórzy producenci zwyczajowo pomijają w nazwie przedrostek L, jednak w dalszym ciągu nazwa witamina C oznaczać będzie kwas L(+)-askorbinowy lub jego pochodne. Według Europejskich regulacji do witaminy C zaliczane są również sole kwasu askorbinowego o jednakowej aktywności biologicznej tj. L-askorbinian sodu, L-askorbinian potasu, L-askorbinian wapnia oraz palmitynian L-askorbylu [2]. W ostatnim czasie rozpowszechniło się wiele mitów związanych z pojęciem tzw. „lewoskrętnej witaminy C”. Stosowanie błędnego nazewnictwa w wielu dostępnych źródłach, często głoszących wyższość jednej formy nad drugą, jest wyłącznie chwytem marketingowym wprowadzającym w błąd konsumentów. Nazwa „lewoskrętna witamina C” jest nieprawidłowa i wynika z niezrozumienia podstawowych pojęć stereochemii, takich jak konfiguracja względna (konfiguracja L i D) i aktywność optyczna (prawoskrętność i lewoskrętność). Z punktu widzenia nazewnictwa chemicznego, kwas L-askorbinowy jest cząsteczką posiadającą w konfiguracji względnej grupę OH po lewej stronie, która posiada zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego w prawo (+).

Upraszczając, witamina C stosowana we wszystkich produktach leczniczych jest witaminą prawoskrętną (skręcalność optyczna) o konfiguracji względnej L. Inną, bardzo rzadko występującą formą kwasu askorbinowego jest kwas D-askorbinowy, który nie pełni roli witaminy C. Dzieje się tak, ponieważ struktura przestrzenna tej cząsteczki uniemożliwia wiązanie się z centrami aktywnymi enzymów, transporterów oraz receptorów [3]. W przemyśle spożywczym i farmaceutycznym, kwas L-askorbinowy wytwarza się we wspomnianym wcześniej procesie Reichsteina-Grüssnera z cząsteczek rozpowszechnionej w przyrodzie D-glukozy [1]. Jakkolwiek przemysłowe wytworzenie kwasu D-askorbinowego jest możliwe, wymagałoby ono jednak użycia izomeru L-glukozy, który praktycznie w przyrodzie nie występuje.

W przeciwieństwie do większości zwierząt, w organizmie człowieka nie dochodzi do syntezy witaminy C, stąd musi ona być dostarczana z pożywieniem [4]. Większość gatunków zwierząt wytwarza endogennie witaminę C z D-glukozy dzięki obecności enzymu wątrobowego oksydazy L-gulono--laktonowej [5]. Uważa się, że około 60-75 mln lat temu w trakcie rozdzielania linii ewolucyjnej małpiatek i małp właściwych doszło do mutacji w genie kodującym ten enzym (gen GLO), która uniemożliwiła endogenną produkcję witaminy C u naczelnych [6]. Bogatym źródłem witaminy C są świeże owoce i warzywa. Duże ilości witaminy C występują w pomarańczach, cytrynach, grejfrutach, kiwi.

Witamina C jest związkiem chemicznym niezbędnym w procesie syntezy kolagenu, L-karnityny i niektórych neuroprzekaźników (katecholamin), a także uczestniczy w przemianach metabolicznych białek [7]. Witamina C jest również antyoksydantem, biorącym udział wregeneracji puli innych antyoksydantów, m.in. alfa-tokoferolu i beta-karotenu [3,4]. Kwas askorbinowy odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego [4] oraz zwiększa biodostępność żelaza niehemowego występującego w produktach roślinnych [5].

Dzienne zapotrzebowanie organizmu na witaminę C wynosi około 60 mg, a jej niedobór wywołuje chorobę nazwaną szkorbutem (gnilcem). Szkorbut atakuje wiele narządów i jest efektem zaburzenia syntezy kolagenu, będącego głównym białkiem tkanki łącznej. Witamina C, jako kofaktor hydoksylazy prolinowej i lizynowej, uczestniczy w modyfikacji potranslacyjnej kolagenu, prowadzącej do powstawania poprzecznych wiązań kowalencyjnych między cząstkami tropokolagenu [8, 9]. Brak witaminy C hamuje powstawanie wiązań krzyżowych, co w efekcie uniemożliwia dojrzewanie cząsteczek kolagenu i prowadzi do nieprawidłowości w obrębie tkanki łącznej. Do głównych objawów szkorbutu zalicza się głównie zmęczenie, bóle mięśni i stawów, a także zmiany skórne oraz krwawienie i obrzęk dziąseł [10].

Proces wchłaniania witaminy C w przewodzie pokarmowym zależy od wielkości przyjmowanej dawki. W przypadku dawek doustnych 30-180 mg/dzień wchłanialność witaminy C wynosi około 70-90% [11][12]. Podawanie wyższych dawek skutkuje uruchomieniem mechanizmów chroniących organizm przed zbyt wysokim stężeniem askorbinianu w surowicy prowadząc do ograniczenia jej wchłanianie w jelicie i zwiększania wydalania przez nerki [13].

Wpływ Witaminy C na biologię i funkcję komórek macierzystych szpiku oraz hamowanie progresji niektórych typów białaczek..
Witamina C w chorobach stawów.
Witamina C w leczeniu przeziębień i infekcji sezonowych.

Pamiętaj, jeżeli zażywasz jakiekolwiek inne leki, suplementy diety lub jeżeli cierpisz na choroby przewlekłe, przed zażywaniem witaminy C jako suplementu diety lub leku skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze przeczytaj ulotkę dołączoną do suplementu. Pomimo faktu, iż substancja jest uważana za bezpieczną zawsze mogą wystąpić interakcje z innymi zażywanymi lekami lub suplementami diety.

Pomimo tego, że niektóre suplementy diety mają właściwości lecznicze, to nie należy rezygnować z tradycyjnych metod terapeutycznych.

Ocena jakości dowodów naukowych dotyczących działania witaminy C w leczeniu nowotworów

Witamina C odgrywa istotną rolę w wielu procesach biologicznych. W bazie Pubmed dostępnych jest ponad 68,400 prac naukowych opisujących fizjologiczną rolę tego związku, a także badających jego potencjał terapeutyczny w leczeniu wielu schorzeń. Szczególne nadzieje wiąże się z zastosowaniem infuzji wysokich stężeń witaminy C w terapii różnych typów nowotworów. Do dziś, bezpieczeństwo tej formy leczenia zweryfikowano w kilkudziesięciu badaniach obejmujących łącznie 185 pacjentów z chorobą nowotworową.

Aktualnie prowadzonych jest 11 badań klinicznych obejmujących łącznie 405 pacjentów, które mają na celu zbadanie skuteczności kwasu askorbinowego w leczeniu nowotworów.

Ogólnie*

NISKA

Liczba publikacji*

BARDZO MAŁA

Jakość publikacji*

ŚREDNIA

*Skala od 0-100, gdzie 100 oznacza najlepszy wynik. Powyższe wykresy przedstawiają opinię zdrowie360.com na temat ogólnej jakości dowodów naukowych. Im wyższy wynik tym bardziej wiarygodne są właściwości opisywanego suplementu czy zagadnienia prozdrowotnego. Niższe wyniki oznaczają, że nie udało nam się znaleźć wystarczającej liczby publikacji naukowych wysokiej jakości potwierdzających właściwości opisywanej substancji.

Działanie witaminy C

Działanie przeciwnowotworowe

Jakość dowodów naukowych

NISKA

Działanie przeciwnotworowe

[Dawki stosowane w badaniach od 500mg dożylnie do 100g dożylnie trzy razy w tygodniu]

Na temat antynowotworowych właściwości witaminy C spekulowano już w latach 50 ubiegłego wieku [14]. Największe zainteresowanie nad witaminą C w kontekście leczenia chorób nowotworowych nastąpiło ponad 20 lat później po opublikowaniu wyników badania prowadzonego przez Ewana Camerona i Allana Campbella. W badaniu podawano wysokie dawki witaminy C (doustnie i/lub dożylnie) pacjentom w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej [15]. Wstępne wyniki badań były obiecujące [15][16][17] i zaowocowały nawiązaniem współpracy Camerona z laureatem nagrody Nobla w dziedzinie chemii – Linusem Paulingiem.

Podjęte wspólnie retrospektywne badania wykazały potencjalne korzyści dla pacjentów stosujących duże dawki witaminy C podawanej drogą dożylną i doustną [18][19]. Odnotowano między innymi polepszenie jakości oraz wydłużenie czasu przeżycia pacjentów w terminalnym stadium choroby, a w kilku przypadkach odnotowano całkowitą remisję [18] [19].

W odpowiedzi na te doniesienia zaprojektowano kolejne badania mające na celu zweryfikowanie antynowotworowych właściwości witaminy C. W klinice Mayo przeprowadzono dwa prospektywne badania kliniczne z podwójną ślepą próbą, w których pacjentom podawano doustnie 10 g askorbinianu oraz placebo. Jednak żadne z tych badań nie potwierdziło antynowotworowego działania witaminy C [20][21]. Otrzymane wyniki spowodowały, że na pewien czas odrzucono spekulacje dotyczące antynowotworowych właściwości witaminy C. Zainteresowanie wzrosło na nowo, gdy opublikowano wyniki badań farmakokinetycznych ukazujące wpływ drogi podania kwasu askorbinowego na jego stężenie w surowicy krwi [13][22][23].

Wykazano, że stężenie kwasu askorbinowego w surowicy jest znacząco wyższe, gdy podaje się go drogą dożylną i znacząco przekracza wartości osiągane dla tej samej dawki podawanej doustnie [13][23][24]. W przypadku doustnego podania askorbinianu, nawet w bardzo dużych dawkach, jego stężenie w surowicy nie przekroczy wartości 220 µM/L, podczas gdy podając go drogą dożylną można osiągnąć stężenia 26,000 µM/L [25][26].

Zaczęto sugerować, że sprzeczne wyniki mogą wynikać z różnych dróg podania askorbinianu i jego odmiennej biodostępności [4][25]. W istocie, badania prowadzone w klinice Mayo opierały się wyłącznie na doustnej suplementacji witaminy C, podczas gdy Cameron i Pauling podawali ją dwiema drogami – doustną i dożylną. Badania przedkliniczne na myszach wykazały, że wysokie dawki witaminy C podanej dożylnie mogą być pomocne w leczeniu opornych nowotworów [27]. Wykazano bowiem, że w wysokich stężeniach, witamina C może odgrywać rolę pro-oksydacyjną i przyczyniać się do powstawania nadtlenku wodoru, który wykazuje selektywną cytotoksyczność względem komórek nowotworowych [27][28][29]. Z uwagi na obiecujące wyniki badań in vitro oraz opisy przypadków klinicznych, w których po dożylnym podaniu wysokich dawek askorbinianu uzyskiwano znaczące wydłużenie czasu przeżycia, zdecydowano się na wznowienie badań nad cytotoksycznymi właściwościami witaminy C [22][25][27][30].

Padayatty i wsp. przedstawił badanie, w którym podsumował wyniki 3 przypadków klinicznych, w których główną metodą leczenia było dożylne podawanie witaminy C [25]. Pacjenci otrzymywali infuzje kwasu askorbinowego w dawkach 15-65 g raz lub dwa razy w tygodniu. Dodatkowo, pacjenci stosowali wspomagająco różnego typu zioła, witaminy i minerały. Zaobserwowano, że pomimo niekorzystnej początkowo prognozy, ustalonej na podstawie obrazu klinicznego i histopatologicznego, nastąpiło znaczące wydłużenie życia tych pacjentów [25].

Wyniki dwóch innych badań na różnych typach nowotworów wykazały, że zastosowanie dożylnej witaminy C znacząco wpłynęło na poprawę jakości życia pacjentów oraz złagodzenie objawów choroby [31][32]. Co więcej, zastosowanie witaminy C nie powodowało skutków ubocznych, natomiast łagodziło objawy niepożądane związane z zastosowanym leczeniem.

W 2012 roku przeprowadzono badania kliniczne I fazy na grupie 14 pacjentów w IV stadium raka trzustki [33]. Pacjentom podawano kwas askorbinowy w różnych dawkach (50 g, 75 g, 100 g) wraz z standardową chemioterapią (gemcytabina i erlotynib) w ośmiu cyklach terapeutycznych. Z pośród 9 uczestników, którzy ukończyli badanie, u 7 stwierdzono ustabilizowanie choroby nowotworowej, a tylko u 2 progresję. Wykazano brak toksyczności witaminy C u pacjentów, a odnotowane działania niepożądane były typowe dla zastosowanych chemioterapeutyków.

Kolejne badanie grupy pacjentów w IV stadium raka trzustki również potwierdziło bezpieczeństwo dożylnego stosowania witaminy C w połączeniu z gemcytabiną [34]. W 2014 roku, przeprowadzono badanie kliniczne I i II fazy w celu zbadania bezpieczeństwa stosowania kwasu askorbinowego w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem w zaawansowanym stadium raka jajnika (III i IV) [35]. Jak dotąd jest to jedyne randomizowane badanie kliniczne, w którym zbadano bezpieczeństwo stosowania infuzji wysokich dawek witaminy C. W badaniu wzięło udział 27 pacjentek, które otrzymywały wyłącznie chemioterapię lub chemioterapię w połączeniu z witaminą C. Chemioterapia była podawana przez okres 6 miesięcy, natomiast witaminę C podawano przez 12 miesięcy. W badaniu wykazano, że wprowadzenie do schematu leczenia witaminy C było bezpieczne i ograniczyło niepożądane działania będące wynikiem chemioterapii. Ponadto zaobserwowano nieznaczny trend w postaci wydłużenia całkowitego czasu przeżycia o 8.5 tygodnia, jednak wynik ten nie był istotny statystycznie [35].

W 2017 roku zespół naukowców z Uniwersytetu w Iowa opublikował pilotażowe wyniki badań klinicznych przeprowadzonych w grupie pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (badanie I fazy) oraz w grupie pacjentów niedrobnokomórkowym rakiem płuc (badanie II fazy). Badania te miały na celu zbadanie bezpieczeństwa terapii łączonej składającej się z chemioterapii i infuzji wysokich stężeń kwasu askorbinowego. Wdrożenie witaminy C do terapii nie niosło ze sobą poważnych skutków ubocznych. W przypadku glejaków, pomimo małej grupy badawczej (n=11) zaobserwowano wydłużenie czasu przeżycia o 4-6 miesięcy (18-22 miesiące) w porównaniu do średniego czasu przeżycia opisanego przez innych badaczy dla tego schematu leczenia (14-16 miesiecy) [36].

Trwają badania mające na celu zbadanie bezpieczeństwa stosowania wysokich dawek witaminy C w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Znaczna część dotyczy bezpieczeństwa stosowania witaminy C w połączeniu z trójtlenkiem arsenu, jednak ich wyniki są niejednoznaczne. Terapia łączona witaminy C z arsenem była dobrze tolerowana w przypadku szpiczaka mnogiego, w którym odnotowano potencjalne korzyści stosowania witaminy C [37][38][39][40]. Schemat tych badań nie pozwala jednak na bezpośrednią ocenę wpływu witaminy C na efekt leczenia. Bezpieczeństwo stosowania witaminy C w terapii łączonej z arsenem nie zostało potwierdzone w niektórych typach nowotworów. Zastosowanie podobnego schematu terapeutycznego w przypadku zaawansowanego raka jelita grubego [41] oraz czerniaka [42] skutkowało wystąpieniem poważnych skutków ubocznych oraz progresją choroby. Niemniej jednak żadne z badań nie było kontrolowane przy użyciu placebo, dlatego też nie można jednoznacznie potwierdzić czy toksyczne działanie wynikało z dodatkowego wdrożenia kwasu askorbinowego.

Dostępne badania sugerują potencjalne korzyści oraz bezpieczeństwo związane ze stosowaniem witaminy C w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Niemniej jednak, należy mieć na uwadze fakt, iż badania te prowadzone były na małych grupach pacjentów, zazwyczaj dotkniętych zaawansowaną chorobą nowotworową. Ponadto, badania te często były nierandomizowane, niekontrolowane placebo, a także stosowano w nich dodatkowe metody leczenia, co uniemożliwia jednoznaczną interpretację rezultatów.

Proponuje się kilka głównych mechanizmów, dzięki którym wysokie stężenie witaminy C może wywierać efekt cytotoksyczny względem komórek nowotworowych. Jeden z nich sugeruje, że wysokie stężenie askorbinianu może indukować stres oksydacyjny, który prowadzi do uszkodzeń, których komórki nowotworowe nie mogą samodzielnie naprawić. Kwas askorbinowy w obecności wolnych jonów metali przejściowych (Fe3+ lub Cu2+) wytwarza znaczne ilości nadtlenku wodoru (reakcja Fentona). Nadtlenek wodoru łątwo przenika przez błony komórkowe, a w obecności wysokich stężeń askorbinianu, znaczne jego ilości powstają zarówno na zewnątrz jak i wewnątrz komórek [43].

Nadtlenek wodoru wraz z reaktywnymi formami tlenu (RFT), należy do wysoce reaktywnych cząsteczek, które uszkadzając DNA i mitochondria, prowadzą do uruchomienia szlaku programowanej śmierci komórki [44][45][46]. Zaobserwowano, że komórki nowotworowe wykazują większą wrażliwość na wysokie stężenia nadtlenku wodoru niż komórki prawidłowe, co związane jest m.in. z deficytem katalazy – enzymu rozkładającego H2O2 do tlenu i wody [28, 47, 48].

Wykazano także, że komórki nowotworowe, w porównaniu do prawidłowych, mają większą zdolność wewnątrzkomórkowej akumulacji witaminy C [49]. Dzieje się tak, ponieważ w komórkach guza, z uwagi na nasilony metabolizm glukozy, dochodzi do nadekspresji transportera GLUT, który transportuje również dokomórkowo utlenioną formę kwasu askorbinowego – kwas dehydroaskorbinowy [50]. W efekcie dochodzi do akumulacji witaminy C w cytoplazmie komórek nowotworowych w stężeniach średnio 3-krotnie wyższych niż w prawidłowych tkankach [49].

Zobacz suplementy o podobnym działaniu.

Witamina C wpływa na biologię i funkcję komórek macierzystych szpiku oraz może hamować progresję niektórych typów białaczek

Jakość dowodów naukowych

BARDZO WYSOKA

Witamina C w leczeniu przeziębień i infekcji sezonowych

Jakość dowodów naukowych

WYSOKA

Witamina C w leczeniu chorób stawów

Jakość dowodów naukowych

WYSOKA

Dawkowanie witaminy C, interakcje i przeciwwskazania

Dotychczas stosowane wyniki badań wykazały względne bezpieczeństwo stosowania infuzji wysokich dawek witaminy C. Obserwowano głównie łagodne efekty uboczne, wynikające z szybkiego podania płynu o wysokiej osmolarności. Objawy te można ograniczyć pijąc duże ilości płynów w przed i w trakcie infuzji.

Istnieją także badania dowodzące, że w niektórych przypadkach podanie kwasu askorbinowego może być szkodliwe.

U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły choroby nerek, wysokie dawki kwasu askorbinowego mogą prowadzić do ostrej niewydolności tego narządu. Końcowym produktem przemiany witaminy C w nerkach jest kwas oksylowy, który krystalizując może powodować uszkodzenia miąższu nerek [51][52][53]. Osoby, u których stwierdzono w wywiadzie epizod kamicy nerkowej nie powinny być leczone wysokimi dawkami kwasu askorbinowego.
Osoby, u których stwierdzono dziedziczny niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PDH) wysokie dawki witaminy C mogą prowadzić do hemolizy [54][55]. Pacjenci przed wdrożeniem terapii powinni być diagnozowani pod kątem mutacji w genie G6PDH.

Wysokich dawek witaminy C nie powinno stosować się u osób z hemochromatozą. Hemochromatoza to choroba, w której dochodzi do nadmiernego kumulowania jonów żelaza w organizmie. Kwas askorbinowy zwiększa absorpcję żelaza w jelicie, co wynika z faktu, iż askorbinian redukuje żelazo niehemowe zwiększając jego biodostępność [56][57]. Ponadto, w obecności jonów żelaza, kwas askorbinowy inicjuje powstawanie RFT uszkadzających lipidy, białka oraz DNA [58]. W przypadku wysokich stężeń żelaza w organizmie, kwas askorbinowy nasila uszkodzenia oksydacyjne wywołane jonami żelaza i przyspiesza progresję choroby [59, 60].

Kwestia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania witaminy C u osób leczonych z powodu choroby nowotworowej nie jest jednoznacznie rozstrzygnięta [61][62][63]. Niektóre doniesienia sugerują, że stosowanie antyoksydantów może chronić komórki nowotworowe przed radioterapią i niektórymi chemioterapeutykami (cyklofosfamidem, chlorambucylem, karmustyną, tiotepą, busulfanem i doksorubicyną) [62][63][64][65][66]. Z drugiej strony, istnieją doniesienia mówiące, że antyoksydanty mogą chronić zdrowe tkanki przed uszkadzającym wpływem leczenia, a także wzmacniać działanie chemioterapeutyków [62][63]. Pacjenci leczeni onkologicznie, chcąc stosować infuzje z witaminy C w wysokim stężeniu powinni skonsultować ten fakt z lekarzem prowadzącym.

Pamiętaj, jeżeli zażywasz jakiekolwiek inne leki, suplementy diety lub jeżeli cierpisz na choroby przewlekłe, przed zażywaniem witaminy C jako suplementu diety lub leku skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze przeczytaj ulotkę dołączoną do suplementu. Pomimo faktu, iż substancja jest uważana za bezpieczną zawsze mogą wystąpić interakcje z innymi zażywanymi lekami lub suplementami diety.

Pomimo tego, że niektóre suplementy diety mają właściwości lecznicze, to nie należy rezygnować z tradycyjnych metod terapeutycznych.

Referencje, przegląd piśmiennictwa i badań naukowych na temat witaminy C

[1] Pappenberger G, Hohmann HP. Industrial production of L-ascorbic Acid (vitamin C) and D-isoascorbic acid. Adv Biochem Eng Biotechnol 2014;143:143-88.
[2 ] DIRECTIVE 2002/46/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 10 June 2002
[3] Burns JJ, Fullmer HM, Dayton PG. Observations on vitamin C activity of D-ascorbic acid. Proc Soc Exp Biol Med 1959;101:46-9.
[4] Li Y, Schellhorn HE. New developments and novel therapeutic perspectives for vitamin C. J Nutr 2007;137:2171-84.
[5] Burns JJ. Missing step in man, monkey and guinea pig required for the biosynthesis of L-ascorbic acid. Nature 1957;180:553.
[6] Lachapelle MY, Drouin G. Inactivation dates of the human and guinea pig vitamin C genes. Genetica 2011;139:199-207.
[7] Naidu KA. Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview. Nutr J 2003;2:7.
[8] Gershoff SN. Vitamin C (ascorbic acid): new roles, new requirements? Nutr Rev 1993;51:313-26.
[9] Grosso G, Bei R, Mistretta A, et al. Effects of vitamin C on health: a review of evidence. Front Biosci (Landmark Ed) 2013;18:1017-29.
[10] Pohanka M, Pejchal J, Snopkova S, et al. Ascorbic acid: an old player with a broad impact on body physiology including oxidative stress suppression and immunomodulation: a review. Mini Rev Med Chem 2012;12:35-43.
[11] Jacob RA, Sotoudeh G. Vitamin C function and status in chronic disease. Nutr Clin Care 2002;5:66-74.
[12] Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al. Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 2004;140:533-7.
[13] Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: evidence for a recommended dietary allowance. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:3704-9.
[14] McCormick W. Cancer: the preconditioning factor in pathogenesis; a new etiologic approach. Arch Pediatr 1954;71:313-22.
[15] Cameron E, Campbell A. The orthomolecular treatment of cancer. II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer. Chem Biol Interact 1974;9:285-315.
[16] Cameron E, Pauling L. The orthomolecular treatment of cancer. I. The role of ascorbic acid in host resistance. Chem Biol Interact 1974;9:273-83.
[17] Cameron E, Campbell A, Jack T. The orthomolecular treatment of cancer. III. Reticulum cell sarcoma: double complete regression induced by high-dose ascorbic acid therapy. Chem Biol Interact 1975;11:387-93.
[18] Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1976;73:3685-9.
[19] Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1978;75:4538-42.
[20] Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, et al. Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. N Engl J Med 1979;301:687-90.
[21] Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. N Engl J Med 1985;312:137-41.
[22] Levine M, Espey MG, Chen Q. Losing and finding a way at C: new promise for pharmacologic ascorbate in cancer treatment. Free Radic Biol Med 2009;47:27-9.
[23] Padayatty SJ, Levine M. Reevaluation of ascorbate in cancer treatment: emerging evidence, open minds and serendipity. J Am Coll Nutr 2000;19:423-5.
[24] Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. A new recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:9842-6.
[25] Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Intravenously administered vitamin C as cancer therapy: three cases. Cmaj 2006;174:937-42.
[26] Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al. Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 2008;19:1969-74.
[27] Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:11105-9.
[28] Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:13604-9.
[29] Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:8749-54.
[30] Nauman G, Gray JC, Parkinson R, Levine M, Paller CJ. Systematic Review of Intravenous Ascorbate in Cancer Clinical Trials. Antioxidants (Basel) 2018;7.
[31] Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cancer patients during chemo-/radiotherapy and aftercare: results of a retrospective, multicentre, epidemiological cohort study in Germany. In Vivo 2011;25:983-90.
[32] Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Changes of terminal cancer patients’ health-related quality of life after high dose vitamin C administration. J Korean Med Sci 2007;22:7-11.
[33] Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al. Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. PLoS One 2012;7:e29794.
[34] Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, et al. Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71:765-75.
[35] Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 2014;6:222ra18.
[36] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96.
[37] Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, et al. Efficacy and safety results with the combination therapy of arsenic trioxide, dexamethasone, and ascorbic acid in multiple myeloma patients: a phase 2 trial. Med Oncol 2006;23:263-72.
[38] Berenson JR, Matous J, Swift RA, Mapes R, Morrison B, Yeh HS. A phase I/II study of arsenic trioxide/bortezomib/ascorbic acid combination therapy for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 2007;13:1762-8.
[39] Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, et al. Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1401-7.
[40] Berenson JR, Boccia R, Siegel D, et al. Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and ascorbic acid combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective, multicentre, phase II, single-arm study. Br J Haematol 2006;135:174-83.
[41] Subbarayan PR, Lima M, Ardalan B. Arsenic trioxide/ascorbic acid therapy in patients with refractory metastatic colorectal carcinoma: a clinical experience. Acta Oncol. England2007:557-61.
[42] Bael TE, Peterson BL, Gollob JA. Phase II trial of arsenic trioxide and ascorbic acid with temozolomide in patients with metastatic melanoma with or without central nervous system metastases. Melanoma Res 2008;18:147-51.
[43] Antunes F, Cadenas E. Estimation of H2O2 gradients across biomembranes. FEBS Lett 2000;475:121-6.
[44] Violet PC, Levine M. Pharmacologic Ascorbate in Myeloma Treatment: Doses Matter. EBioMedicine 2017;18:9-10.
[45] Hyslop PA, Hinshaw DB, Halsey WA, Jr., et al. Mechanisms of oxidant-mediated cell injury. The glycolytic and mitochondrial pathways of ADP phosphorylation are major intracellular targets inactivated by hydrogen peroxide. J Biol Chem 1988;263:1665-75.
[46] Ahmad IM, Aykin-Burns N, Sim JE, et al. Mitochondrial O2*- and H2O2 mediate glucose deprivation-induced stress in human cancer cells. J Biol Chem 2005;280:4254-63.
[47] Benade L, Howard T, Burk D. Synergistic killing of Ehrlich ascites carcinoma cells by ascorbate and 3-amino-1,2,4,-triazole. Oncology 1969;23:33-43.
[48] Davies KJ. The broad spectrum of responses to oxidants in proliferating cells: a new paradigm for oxidative stress. IUBMB Life 1999;48:41-7.
[49] Langemann H, Torhorst J, Kabiersch A, Krenger W, Honegger CG. Quantitative determination of water- and lipid-soluble antioxidants in neoplastic and non-neoplastic human breast tissue. Int J Cancer 1989;43:1169-73.
[50] Gatenby RA, Gillies RJ. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer 2004;4:891-9.
[51] Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Acute oxalate nephropathy after a massive intravenous dose of vitamin C. Aust N Z J Med 1994;24:410-1.
[52] Lawton JM, Conway LT, Crosson JT, Smith CL, Abraham PA. Acute oxalate nephropathy after massive ascorbic acid administration. Arch Intern Med 1985;145:950-1.
[53] McAllister CJ, Scowden EB, Dewberry FL, Richman A. Renal failure secondary to massive infusion of vitamin C. Jama 1984;252:1684.
[54] Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Acute haemolysis induced by high dose ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Bmj 1993;306:841-2.
[55] Campbell GD, Jr., Steinberg MH, Bower JD. Ascorbic acid-induced hemolysis in G-6-PD deficiency. Ann Intern Med 1975;82:810.
[56] Bendich A, Cohen M. Ascorbic acid safety: analysis of factors affecting iron absorption. Toxicol Lett 1990;51:189-201.
[57] Hallberg L. Bioavailability of dietary iron in man. Annu Rev Nutr 1981;1:123-47.
[58] Samuni A, Aronovitch J, Godinger D, Chevion M, Czapski G. On the cytotoxicity of vitamin C and metal ions. A site-specific Fenton mechanism. Eur J Biochem 1983;137:119-24.
[59] Minetti M, Forte T, Soriani M, Quaresima V, Menditto A, Ferrari M. Iron-induced ascorbate oxidation in plasma as monitored by ascorbate free radical formation. No spin-trapping evidence for the hydroxyl radical in iron-overloaded plasma. Biochem J 1992;282 ( Pt 2):459-65.
[60] Herbert V, Shaw S, Jayatilleke E. Vitamin C-driven free radical generation from iron. J Nutr 1996;126:1213s-20s.
[61] Seifried HE, Anderson DE, Sorkin BC, Costello RB. Free radicals: the pros and cons of antioxidants. Executive summary report. J Nutr. United States2004:3143s-63s.
[62] Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, Sagar SM, Vickers A, Blumberg JB. Should supplemental antioxidant administration be avoided during chemotherapy and radiation therapy? J Natl Cancer Inst 2008;100:773-83.
[63] Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, Teel K, Fleischauer A, Kelly KM. Antioxidants and cancer therapy: a systematic review. J Clin Oncol 2004;22:517-28.
[64] Block KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impact of antioxidant supplementation on chemotherapeutic efficacy: a systematic review of the evidence from randomized controlled trials. Cancer Treat Rev 2007;33:407-18.
[65] Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, et al. Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 2009;23:1679-86.
[66] Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al. Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res 2008;68:8031-8.

Pin It on Pinterest

Share This

Udostępnij artykuł

Udostępnij artykuł swoim znajomym!