Melatonina

• Melatonina to neurohormon obecny prawie we wszystkich płynach biologicznych w organizmie człowieka.
• Bierze udział w wielu procesach fizjologicznych takich jak regulacja rytmu dobowego, układu immunologicznego czy procesie wytwarzania i różnicowania się elementów morfotycznych krwi (hematopoezy).
• Produkcja melatoniny w organizmie osiąga szczyt w wieku 6-9 lat a następnie  zmniejsza się wraz z wiekiem a po osiągnięciu 65-70 praktycznie zanika.
• Zmniejsza efekty zmiany strefy czasowej
• Melatonina może wspomagać leczenie wielu chorób w tym zaburzeń snu, niektórych nowotworów, zwyrodnienia plamki żółtej itp.
• Melatonina ma właściwości antyoksydacyjne
• Badania wykazały pozytywny wpływ suplementacji melatoniny na zmniejszenie dolegliwości i poprawę jakości życia pacjentów cierpiących na zespół jelita drażliwego.

Dawkowanie: 
Dawki stosowane w przytaczanych badaniach oscylowały w granicach 0.5 (w badaniach nad zmniejszeniem efektów zmiany strefy czasowej) do 40mg dziennie (w badaniach dotyczących wspomagania leczenia chorób nowotworowych).
Najczęściej stosowaną dawką jest od 2-5mg dziennie.

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest neurohormonem produkowanym przez szyszynkę. Jej synteza jest zależna od rytmu dobowego i impulsów świetlnych, wzrasta w porze nocnej, a maleje w ciągu dnia. Melatonina jest ewolucyjnie wysoce konserwatywnym białkiem syntetyzowanym przez wiele organizmów żywych: rośliny, organizmy jednokomórkowe, algi, bakterie, bezkręgowce i kręgowce. Świadczy to o istotnej roli jaką melatonina odgrywa w organizmach żywych.

W organizmie ludzkim melatonina jest produkowana głównie w szyszynce, ale jej synteza zachodzi również w mózgu, siatkówce, przewodzie pokarmowym, szpiku kostnym, limfocytach i skórze ^[1]. Melatonina jest też obecna zasadniczo we wszystkich płynach biologicznych, w tym płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie, żółci, mazi stawowej, płynie owodniowym i mleku matki. W niektórych płynach stężenia melatoniny przekraczają jej stężenia we krwi ^[2]. Endogenna melatonina jest syntetyzowana z tryptofanu i jest bliską pochodną serotoniny.

Melatonina działa poprzez wiązanie się ze swoimi receptorami błonowymi MT1 i MT2 wpływając w ten sposób na komórki organizmu ^[3]. Charakteryzuje się niezwykłą różnorodnością działania, o której świadczy m.in. powszechność występowania jej receptorów błonowych w różnych tkankach obwodowych. Może potencjalnie wpływać na większość komórek organizmu ^[4]. Bierze udział w wielu procesach fizjologicznych takich jak regulacja rytmu dobowego, układu immunologicznego czy hematopoezy ^[5].

Powszechnie wiadomo, że melatonina jest silną substancją antyoksydacyjną i przeciwzapalną ^[6]. Rytm dobowy wydzielania melatoniny u człowieka zaczyna się pojawiać w ciągu 6–9 pierwszych tygodni życia, a w pełni wykształca się około 6 miesiąca. Następnie obserwowany jest wyraźny wzrost nocnego wydzielania hormonu, która osiąga szczyt między 4. a 7. rokiem życia. W okresie dojrzewania płciowego zaczyna się powolny spadek poziomu wydzielania, który postępuje powoli, aż do osiągnięcia 40–50 roku życia. W dalszym okresie życia człowieka ma miejsce dalszy powolny spadek i po osiągnięciu 65–70 roku życia prawie całkowicie zanika rytm dobowy wydzielania melatoniny ^[7].

Stężenie melatoniny jest indywidualne i zależy od wieku. U młodych ludzi maksymalne stężenie melatoniny we krwi waha się zakresie 54-75 pg/ml. Melatonina, ze względu na niezwykłą plejotropię działania, jak również wysokie bezpieczeństwo stosowania i bardzo niską toksyczność, była badana w licznych jednostkach chorobowych. Melatonina bierze udział m.in. w kontroli pigmentacji oka, regulując ilość docierającego światła do fotoreceptorów i chroniąc nabłonek barwnikowy siatkówki od uszkodzeń oksydacyjnych [8,9]. Badania kliniczne wykazały potencjalną skuteczność melatoniny w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej oraz jaskry ^[10][11].

Komórki enterochromafinowe znajdujące się w wyściółce żołądka i jelit produkują 400 razy więcej melatoniny niż szyszynka ^[12]. Rola melatoniny w przewodzie pokarmowym nie jest dobrze poznana ale sugeruje się jej ochronne działanie dzięki właściwościom antyoksydacyjnym ^[13]. Kilka randomizowanych badań klinicznych oceniało skuteczność melatoniny w zespole jelita drażliwego i wykazały one, że dzienna dawka melatoniny w wysokości 3mg zmniejszała objawy i poprawiała jakość życia badanych pacjentów ^[14]. Inne badania kliniczne wskazują również na potencjalną skuteczność melatoniny we wspomaganiu leczenia nadciśnienia oraz choroby Parkinsona ^[14].

Leczenie zaburzeń snu i bezsenności

[Dawki stosowane w badaniach 2-6mg dziennie]

Bezsenność definiowana jest jako uporczywe trudności z zaśnięciem lub utrzymaniem ciągłości snu skutkujące niską jakością snu. Osoby cierpiące na zaburzenia snu wykazują zwiększoną predyspozycję do występowania depresji, stanów lękowych oraz uzależnień.

Do zaburzeń snu i bezsenności zaliczane jest szerokie spektrum chorób w tym: zaburzenia oddychania w czasie snu SBD (ang. sleep-related breathing disorders), hipersomnia, parasomnia, lunatykowanie ^[17]. Jak już wcześniej wspomniano, produkcja melatoniny przez organizm człowieka maleje wraz z wiekiem, natomiast ryzyko wystąpienia zaburzeń snu zwiększa się.

Wykazano, że przyjmowanie melatoniny przez osoby z zaburzeniami snu skutkowało wydłużeniem całkowitego czasu, poprawą jakości i efektywności snu, jak również obniżeniem nocnej aktywności, zmniejszeniem częstotliwości zmiany pozycji w trakcie snu oraz zmniejszeniem napięcia mięśniowego podczas fazy REM ^[17]. Zarówno badania na modelu zwierzęcym, jak i badania kliniczne wykazały, że melatonina łagodzi powikłania spowodowane przez SBD ^[17][18].

Zmniejsza objawy nagłej zmiany strefy czasowej

[Dawki stosowane w badaniach: 0,5-5mg dziennie.]

Zespół nagłej zmiany strefy czasowej (jet lag) jest utrapieniem podróżnych przemierzających kilka stref czasowych. Objawia się zmęczeniem, zaburzeniami snu, jak również obniżeniem sprawności umysłowej, osłabieniem i drażliwością. Jet lag powodowany jest desynchronizacją cyklu dobowego organizmu. Przywrócenie równowagi po podróży przekraczającej 6 lub więcej stref czasowych może zająć 4-6 dni. Nasilenie objawów zależy od liczby przekroczonych stref czasowych i kierunku podróży.

Metaanaliza 10 randomizowanych badań klinicznych wykazała, że melatonina zdecydowanie zapobiega lub zmniejsza objawy związane z zespołem nagłej zmiany strefy czasowej. Podawanie melatoniny w dawkach 0,5 mg lub 5 mg w godzinach wieczornych 22-24 znacząco obniżało objawy związane z syndromem. Obie dawki były skuteczne, aczkolwiek melatonina w dawce 5 mg powodowała szybsze zaśnięcie i lepszy sen w porównaniu do melatoniny w dawce 0,5 mg. Zwiększanie dawek powyżej 5 mg nie powodowało dalszego wzrostu skuteczności melatoniny.

Czas przyjęcia melatoniny ma kluczowe znaczenie, gdyż przyjęta o nieprawidłowej porze może dodatkowo zaburzyć adaptację cyklu dobowego organizmu ^[19]. Stosowanie melatoniny w dawce 3 mg przez 3-4 dni po podróży w godzinach wieczornych jest rekomendowane przez American Academy of Sleep Medicine ^[20].

Działa antyproliferacyjnie
Wywołuje apoptozę komórek nowotworowych
Stymukuje układ odpornościowy

[Dawki stosowane w badaniach: 20-40mg dziennie]

Już od ponad trzech dekad wielu naukowców pracuje nad zagadnieniem antynowotworowej roli melatoniny. Teoria o wpływie melatoniny na rozwój nowotworów przykuła uwagę naukowców, kiedy Cohen i jego współpracownicy wysunęli hipotezę o możliwej roli hormonu szyszynki w etiologii raka gruczołu piersiowego ^[21]. Od tego czasu wiele badań dowodzi o możliwym związku pomiędzy melatoniną a rozwojem różnych chorób nowotworowych. Przedział wieku, w którym obserwuje się zwiększoną zapadalność na choroby nowotworowe pokrywa się ze spadkiem produkcji tego hormonu ^[22].

Zmniejszony poziom melatoniny we krwi u pacjentów onkologicznych wykazano w kilku typach nowotworów, w tym gruczołu piersiowego, płuc oraz szyjki macicy ^[23]. Ponadto zakłócenie nocnego wydzielania melatoniny u tzw. pracowników „zmianowych” wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory ^[24].

Przeprowadzona metaanaliza 13 badań obserwacyjnych, wykazała istotnie zwiększoną częstość występowania raka gruczołu piersiowego u kobiet personelu pokładowego linii lotniczych i kobiet pracujących w nocy. Międzynarodowa Agencja Badań nad Nowotworami – agenda WHO (International Agency for Research on Cancer, World Health Organization) przeklasyfikowała pracę zmianową zakłócającą rytm dobowy z możliwego (grupa 2B) do prawdopodobnego (grupa 2A) czynnika rakotwórczego. Na mocy tych ustaleń Dania jest pierwszym krajem, który uznał raka gruczołu piersiowego jako tzw. chorobę zawodową ^[24].

Receptory MT są ekspresjonowane w wielu komórkach nowotworowych, między innymi w komórkach linii: raka prostaty ^[25], raka gruczołu piersiowego ^[26], raka jelita grubego ^[27], raka endometrium ^[28], jak również w komórkach nowotworowych różnych guzów człowieka, m.in. gruczołu piersiowego ^{[29][30][31][32]}, czerniaka ^[33], jelita grubego ^[34], prostaty ^[35] czy ślinianki ^[36].

Wiele badań in vitro na liniach komórkowych wskazuje na udział receptora MT1 w antynowotworowym działaniu melatoniny ^[37][38]. Dowody te oraz silne właściwości antyutleniające oraz powiązanie z układem hormonalnym i odpornościowym melatoniny spowodowały zainteresowanie się hormonem snu jako związkiem o potencjalnych właściwościach przeciwnowotworowych ^[22].

Liczne badania pokazały, że melatonina wykazuje swoje właściwości przeciwnowotworowe poprzez szereg mechanizmów, w tym poprzez jej działanie:

• antyproliferacyjne
• proapoptotyczne
• antymetastatyczne
• antyoksydacyjne
• podnoszące poziomu białka supresorowego p53
• modulujące ekspresję niektórych genów
• hamujące wychwyt kluczowych czynników dla wzrostu komórek nowotworowych (np. kwasu linolowego)
• obniżające ekspresję receptorów estrogenowych
• obniżające aktywność telomeraz
• stymulujące układ immunologiczny ^[39].

Ponadto melatonina może działać jako samodzielny czynnik przeciwnowotworowy lub w terapii skojarzonej ze standardowymi lekami stosowanymi w leczeniu danego nowotworu i zwiększać efektywność oraz zmniejszać skutki uboczne leków chemioterapeutycznych ^[40].

W badaniach klinicznych niektóre typy raka okazały się wrażliwe na podawaną melatoninę samodzielnie lub w połączeniu z standardową terapią przeciwnowotworową ^[41][42]. Melatoninę podawano 54 źle rokującym pacjentom z różnymi, zaawansowanymi guzami litymi z odległymi przerzutami. Obserwowano częściową odpowiedź na leczenie u jednego pacjenta, niewielką u dwóch pacjentów, a stabilizację choroby u 20 kolejnych pacjentów ^[43].

Większość badań klinicznych z wykorzystaniem melatoniny we wspomaganiu leczenia nowotworów było przeprowadzonych przez Dr. Paolo Lissoni i jego zespół badawczy. Interesujące są wyniki randomizowanego badania klinicznego na 370 pacjentach z rożnymi typami guzów litych otrzymujących tylko chemioterapię (różne kombinacje: cisplatyny, etopozydu, gemcytabiny, oksaliplatyny, 5-fluorouracylu, epirubicyny i folianów) lub chemioterapię z melatoniną. Leczenie skojarzone z melatoniną zwiększyło 2 letnią przeżywalność, spowodowało obiektywny stopień regresji guza i zmniejszyło częstość występowania efektów ubocznych chemioterapii ^[44].

Inne badanie tej samej grupy pokazało istotne statystycznie zwiększenie 5-letniej przeżywalności, regresji guza, jakości życia oraz lepszej tolerancji chemioterapii przez pacjentów chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, suplementowanych 20 mg melatoniny dziennie ^[45].

Podsumowaniem wieloletnich badań nad zastosowaniem melatoniny w terapii guzów litych, jest przeprowadzona metaanaliza 21 randomizowanych badań klinicznych z 3697 pacjentami, u których stosowano hormon szyszynki w połączeniu z chemioterapią, radioterapią, terapią wspomagającą oraz paliatywną i badano wpływ na jednoroczne przeżycie, całkowitą lub częściową odpowiedź, stabilizację choroby oraz toksyczność związaną z chemioterapią. Grupą kontrolną stanowili pacjenci nieotrzymujący melatoniny. Metaanaliza wykazała korzystny wpływ podawania melatoniny pacjentom poddawanym różnym formom standardowego leczenia, zwiększając jednoroczne przeżycie i łagodząc skutki uboczne stosowanej chemioterapii ^[24].

Inna metaanaliza podsumowująca 49 badań klinicznych z łącznym udziałem 634 pacjentów z zaawansowanym stadium różnych nowotworów (głównie niedrobnokomórkowy rak płuc oraz rak jelita grubego, ale również guzy endokrynologiczne, rak wątroby, rak trzustki, rak piersi, czerniak, guzy nerek i inne), w której melatonina była podawano jako samodzielny środek leczniczy lub w skojarzeniu z chemioterapią, wykazała całkowite zniknięcie ognisk nowotworowych na okres co najmniej 4 tygodni w 15 przypadkach (rak wątroby, rak trzustki, guzy nerek). Częściowa odpowiedź, czyli redukcja objętości guza o co najmniej 50 % obserwowana była w 101 przypadkach (16%). W 267 przypadkach (39%) obserwowano zahamowanie progresji choroby na co najmniej 8 tygodni ^[46]. Co ważne, badania kliniczne wykazały, że melatonina nie wywołuje poważnych działań niepożądanych w szerokim zakresie stosowanych dawek ^[41].

Dodatkowo istotnym aspektem związanym ze stosowaniem melatoniny jako terapii wspomagającej jest jej działanie ochronne na prawidłowe komórki i tkanki przed toksycznością wywołaną chemioterapią, potwierdzone w wielu badaniach ^[47][48]. Hassan i wsp. badali in vitro ochronne działanie melatoniny zmniejszające efekt immunosupresyjny wywołany cisplatyną ^[49]. Ponadto, pomimo skuteczności cisplatyny, dawka leku, która może być podawana jest ograniczona przez jej wysoką toksyczność. Traktowanie melatoniną ludzkich komórek jednojądrzastych krwi obwodowej przeciwdziałało antyproliferacyjnym i proapoptotycznym efektom cisplatyny.

W kolejnych badaniach wykazano, że podawanie hormonu szyszynki szczurom z wątrobiakiem Morrisa, hamuje apoptozę kardiomiocytów indukowaną dauno- i doksorubicyną ^[50]. W badaniach klinicznych wpływ podawania melatoniny był analizowany u 1440 pacjentów z postępującymi litymi nowotworami, którzy otrzymywali terapię wspomagającą z lub bez melatoniny. Częstość występowania kacheksji, małopłytkowości i limfopenii była znacznie niższa u pacjentów otrzymujących dodatkowo melatoninę niż u osób otrzymujących tylko leczenie wspomagające ^[51]. Jednoczesne podawanie pacjentom melatoniny i klasycznej terapii przeciwnowotworowej (poprzez ochronne działanie melatoniny) może poprawić odpowiedź pacjentów na zastosowaną terapię, zwiększając tym sposobem ich przeżywalność ^[49].

[1] Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: distribution and functions. Mol Cell Endocrinol. 2012 Apr;351(2):152–66.
[2] Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado ME, Lima-Cabello E, López LC, et al. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions. Cell Mol Life Sci. 2014 Aug;71(16):2997–3025.
[3] Jung B, Ahmad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res. 2006 Oct;66(20):9789–93.
[4] Hardeland R, Cardinali DP, Srinivasan V, Spence DW, Brown GM, Pandi-Perumal SR. Melatonin—a pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog Neurobiol. 2011 Mar;93(3):350–84.
[5] Fan LL, Sun GP, Wei W, Wang ZG, Ge L, Fu WZ, et al. Melatonin and doxorubicin synergistically induce cell apoptosis in human hepatoma cell lines. World J Gastroenterol. 2010 Mar;16(12):1473–81.
[6] Altun A, Ugur-Altun B. Melatonin: therapeutic and clinical utilization. Int J Clin Pract. 2007 May;61(5):835–45.
[7] Waldhauser F, Kovács J, Reiter E. Age-related changes in melatonin levels in humans and its potential consequences for sleep disorders. Exp Gerontol. 1998 Nov-Dec;33(7-8):759–72.
[8] Pang SF, Yew DT. Pigment aggregation by melatonin in the retinal pigment epithelium and choroid of guinea-pigs, Caviaporcellus. Experientia. 1979 Feb;35(2):231–3.
[9] Kaur C, Foulds WS, Ling EA. Blood-retinal barrier in hypoxic ischaemic conditions: basic concepts, clinical features and management. Prog Retin Eye Res. 2008 Nov;27(6):622–47.
[10] Yi C, Pan X, Yan H, Guo M, Pierpaoli W. Effects of melatonin in age-related macular degeneration. Ann N Y Acad Sci. 2005 Dec;1057(1):384–92.
[11] Samples JR, Krause G, Lewy AJ. Effect of melatonin on intraocular pressure. Curr Eye Res. 1988 Jul;7(7):649–53.
[12] Huether G. Melatonin synthesis in the gastrointestinal tract and the impact of nutritional factors on circulating melatonin. Ann N Y Acad Sci. 1994 May;719 1 The Aging Clo:146–58.
[13] Jaworek J, Brzozowski T, Konturek SJ. Melatonin as an organoprotector in the stomach and the pancreas. J Pineal Res. 2005 Mar;38(2):73–83.
[14] Sánchez-Barceló EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Curr Med Chem. 2010;17(19):2070–95.
[15] Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee Y, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc. 1958;80(10):2587.
[16] https://www.clinicaltrials.gov/
[17] Xie Z, Chen F, Li WA, Geng X, Li C, Meng X, et al. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res. 2017 Jun;39(6):559–65.
[18] Kaminski RS, Martinez D, Fagundes M, Martins EF, Montanari CC, Rosa DP, et al. Melatonin prevents hyperglycemia in a model of sleep apnea. Arch Endocrinol Metab. 2015 Feb;59(1):66–70.
[19] Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.
[20] Sack RL. Clinical practice. Jet lag. N Engl J Med. 2010 Feb;362(5):440–7.
[21] Cohen M, Lippman M, Chabner B. Role of pineal gland in aetiology and treatment of breast cancer. Lancet. 1978 Oct;2(8094):814–6.
[22] Carpentieri A, Díaz de Barboza G, Areco V, Peralta López M, Tolosa de Talamoni N. New perspectives in melatonin uses. Pharmacol Res. 2012 Apr;65(4):437–44.
[23] Witt-Enderby PA, Radio NM, Doctor JS, Davis VL. Therapeutic treatments potentially mediated by melatonin receptors: potential clinical uses in the prevention of osteoporosis, cancer and as an adjuvant therapy. J Pineal Res. 2006 Nov;41(4):297–305.
[24] Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T, Seely AJ, et al. Melatonin as adjuvant cancer care with and without chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Integr Cancer Ther. 2012 Dec;11(4):293–303.
[25] Tam CW, Mo CW, Yao KM, Shiu SY. Signaling mechanisms of melatonin in antiproliferation of hormone-refractory 22Rv1 human prostate cancer cells: implications for prostate cancer chemoprevention. J Pineal Res. 2007 Mar;42(2):191–202.
[26] Girgert R, Hanf V, Emons G, Gründker C. Membrane-bound melatonin receptor MT1 down-regulates estrogen responsive genes in breast cancer cells. J Pineal Res. 2009 Aug;47(1):23–31.
[27] Karasek M, Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Winczyk K, Pawlikowski M. Expression of melatonin MT(1) and MT(2) receptors, and ROR alpha(1) receptor in transplantable murine Colon 38 cancer. Neuro Endocrinol Lett. 2002 Apr;23 Suppl 1:55–60.
[28] Watanabe M, Kobayashi Y, Takahashi N, Kiguchi K, Ishizuka B. Expression of melatonin receptor (MT1) and interaction between melatonin and estrogen in endometrial cancer cell line. J Obstet Gynaecol Res. 2008 Aug;34(4):567–73.
[29] Dillon DC, Easley SE, Asch BB, Cheney RT, Brydon L, Jockers R, et al. Differential expression of high-affinity melatonin receptors (MT1) in normal and malignant human breast tissue. Am J Clin Pathol. 2002 Sep;118(3):451–8.
[30] Jablonska K, Pula B, Zemla A, Owczarek T, Wojnar A, Rys J, et al. Expression of melatonin receptor MT1 in cells of human invasive ductal breast carcinoma. J Pineal Res. 2013 Apr;54(3):334–45.
[31] Oprea-Ilies G, Haus E, Sackett-Lundeen L, Liu Y, McLendon L, Busch R, et al. Expression of melatonin receptors in triple negative breast cancer (TNBC) in African American and Caucasian women: relation to survival. Breast Cancer Res Treat. 2013 Feb;137(3):677–87.
[32] Rögelsperger O, Ekmekcioglu C, Jäger W, Klimpfinger M, Königsberg R, Krenbek D, et al. Coexpression of the melatonin receptor 1 and nestin in human breast cancer specimens. J Pineal Res. 2009 May;46(4):422–32.
[33] Danielczyk K, Dziegiel P. The expression of MT1 melatonin receptor and Ki-67 antigen in melanoma malignum. Anticancer Res. 2009b Oct;29(10):3887–95.
[34] Nemeth C, Humpeler S, Kallay E, Mesteri I, Svoboda M, Rögelsperger O, et al. Decreased expression of the melatonin receptor 1 in human colorectal adenocarcinomas. J Biol Regul Homeost Agents. 2011 Oct-Dec;25(4):531–42.
[35] Shiu SY, Law IC, Lau KW, Tam PC, Yip AW, Ng WT. Melatonin slowed the early biochemical progression of hormone-refractory prostate cancer in a patient whose prostate tumor tissue expressed MT1 receptor subtype. J Pineal Res. 2003 Oct;35(3):177–82.
[36] Arias-Santiago S, Aneiros-Fernández J, Arias-Santiago B, Girón-Prieto MS, Caba-Molina M, López-Valverde A, et al. MTNR1A receptor expression in normal and pathological human salivary glands. Anticancer Res. 2012 Nov;32(11):4765–71.
[37] Kanishi Y, Kobayashi Y, Noda S, Ishizuka B, Saito K. Differential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell lines. J Pineal Res. 2000 May;28(4):227–33.
[38] Tam CW, Chan KW, Liu VW, Pang B, Yao KM, Shiu SY. Melatonin as a negative mitogenic hormonal regulator of human prostate epithelial cell growth: potential mechanisms and clinical significance. J Pineal Res. 2008 Nov;45(4):403–12.
[39] Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Brzezinski A, Bhatnagar KP, Cardinali DP. Melatonin, immune function and cancer. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2011 May;5(2):109–23.
[40] Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, Reiter RJ. Melatonin uses in oncology: breast cancer prevention and reduction of the side effects of chemotherapy and radiation. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jun;21(6):819–31.
[41] Jung B, Ahmad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res. 2006 Oct;66(20):9789–93.
[42] Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. J Pineal Res. 2005 Nov;39(4):360–6.
[43] Vijayalaxmi, Thomas CR Jr, Reiter RJ, Herman TS. (2002) Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J Clin Oncol. 20:2575-2601.
[44] Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms. Pathol Biol (Paris). 2007 Apr-May;55(3-4):201–4.
[45] Lissoni P, Chilelli M, Villa S, Cerizza L, Tancini G. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J Pineal Res. 2003 Aug;35(1):12–5.
[46] Panzer A, Viljoen M. The validity of melatonin as an oncostatic agent. J Pineal Res. 1997 May;22(4):184–202.
[47] Hara M, Yoshida M, Nishijima H, Yokosuka M, Iigo M, Ohtani-Kaneko R, et al. Melatonin, a pineal secretory product with antioxidant properties, protects against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. J Pineal Res. 2001 Apr;30(3):129–38.
[48] Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, Mayo JC, Lopez-Burillo S. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J Pharm Pharmacol. 2002 Oct;54(10):1299–321.
[49] Hassan MI, Ahmed MI, Kassim SK, Rashad A, Khalifa A. Cis-platinum-induced immunosuppression: relationship to melatonin in human peripheral blood mononuclear cells. Clin Biochem. 1999 Nov;32(8):621–6.
[50] Dziegiel P, Podhorska-Okolow M, Zabel M. Melatonin: adjuvant therapy of malignant tumors. Med Sci Monit. 2008 May;14(5):RA64–70.
[51] Kostoglou-Athanassiou I. Therapeutic applications of melatonin. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Feb;4(1):13–24.
[52] Andersen LP, Gögenur I, Rosenberg J, Reiter RJ. The Safety of Melatonin in Humans. Clin Drug Investig. 2016 Mar;36(3):169–75.