Witamina D

Witamina D to grupa związków chemicznych rozpuszczalnych w tłuszczach o budowie steroidowej. Związki te zbudowane są z czterech pierścieni i różnią się głównie budową łańcucha bocznego.

Znaczenie fizjologiczne mają dwie formy witaminy D:

• witamina D2 (ergokalcyferol)
• witamina D3 (cholekalcyferol)

Związki te nie posiadają jednak aktywności biologicznej i konieczne są ich dalsze przemiany metaboliczne do aktywnej postaci witaminy D. Proces aktywacji prekursorów witaminy D jest dwuetapowy i odbywa się w wątrobie oraz w nerkach. U ludzi, witamina D dostarczana jest ze źródeł egzo- i endogennych ^[1]. Znaczna część witaminy D3 (szacuje się, że nawet do 80%) produkowana jest endogennie w skórze pod wpływem promieniowania UV. Egzogennym źródłem witaminy D jest przede wszystkim witamina D3 pochodząca z tłustych ryb oraz tranów, a w mniejszym stopniu witamina D2 występująca w niektórych gatunkach roślin i grzybów. Ponieważ organizm jest w stanie pozyskiwać witaminę D samodzielnie, technicznie rzecz biorąc nie jest ona witaminą ^[2]. W praktyce uważa się raczej, że witamina D jest prohormonem wymagającym przekształcenia w organizmie do aktywnej postaci – kalcytriolu.

Jak już wspomniano, do produkcji witaminy D3 dochodzi w skórze, a konkretnie w keratynocytach warstwy kolczystej naskórka ^[3]. W komórkach tych, pod wpływem promieniowania UVB zachodzi zjawisko fotoizomeryzacji prowitaminy D3 (pochodna cholesterolu, 7-dehydrocholesterol) do prewitaminy D3 ^[4]. Następnie prewitamina D3, pod wpływem energii cieplnej ciała, ulega izomeryzacji do właściwej witaminy D3 – cholekalcyferolu ^[3][5].

Proces przekształcenia prowitaminy D3 w prewitaminę D3, nie jest procesem enzymatycznym, zachodzi w ciągu 30 minut pod wpływem promieniowania UV o długości 290–315 nm ^[4]. Następnie, zarówno witaminy wchłaniane w jelicie, jak i witamina D3 syntetyzowana w skórze, transportowane są do wątroby. W wątrobie zachodzi pierwszy etap przemiany metabolicznej witaminy D, w którym oba związki ulegają aktywacji przy udziale hydrdoksylaz należących do kompleksu enzymów cytochromu P-450 ^[3][5][6]. W tym procesie witamina D3 ulega przemianie do 25-hydroksycholekalcyferolu [kalcydiol, 25(OH)D3], a witamina D2 do 25-hydroksyergokalcyferolu.

Ponieważ 25-hydroksycholekalcyferol jest główną postacią witaminy D obecną w krwioobiegu, do oznaczenia poziomu zaopatrzenia organizmu w witaminę D oznacza się właśnie poziom tego metabolitu we krwi. Drugi etap aktywacji zachodzi głównie w kanalikach nerkowych i prowadzi do powstania formy witaminy D aktywnej biologicznie, czyli 1α,25 dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Wykazano, że proces hydroksylacji zachodzi nie tylko w komórkach kanalików nerkowych, ale także w innych komórkach ludzkiego organizmu, tj. makrofagach, keratynocytach, przytarczycach, naczyniach krwionośnych, łożysku, a nawet w komórkach nowotworowych ^[7][8][9].

Do głównej funkcji biologicznej kalcytriolu należy regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej. Kalcytriol oddziałując na komórki jelita cienkiego, zwiększa resorpcję wapnia w jelicie, a także uważa się, że odpowiada za wbudowanie wapnia do kości i dojrzewanie komórek kościotwórczych (osteoblastów). Kalcytriol jest tzw. hormonem witaminowym o budowie steroidowej, który działa na komórki docelowe poprzez specyficzny receptor jądrowy VDR (ang. vitamin D receptor). Obecność tego receptora stwierdzono jednak w innych tkankach i narządach, co wskazuje na szerszy zakres działania związany z wydzielaniem insuliny, zwiększaniem siły mięśni, regulacją procesu proliferacji i różnicowania komórek, jak również wpływu na procesy angiogenezy oraz apoptozy.

Prawidłowe stężenia metabolitów witaminy D w surowicy krwi u zdrowych dzieci mieszczą się w granicach 20-80 ng/ml (50 nmol/l – 200 nmol/l), natomiast u osób dorosłych: od 30 ng/ml (75 nmol/l). Stan, w którym stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu jest mniejsze niż 75 nmol/l (30 ng/ml) określa się, jako niedobór witaminy D. Jest on bardzo powszechny, a szczególnie narażone są populacje krajów położonych na wyższych szerokościach geograficznych.

Szacuje się, że u większości ludzi, aby osiągnąć rekomendowany poziom witaminy D w surowicy (>30ng/mL; >75nmol/L) konieczna jest podaż witaminy D z pożywieniem ^[10]. W niektórych grupach np. noworodków lub ludzi starszych egzogenna suplementacja witaminy D na poziomie około 2000 IU/dzień jest konieczna do osiągnięcia rekomendowanego poziomu metabolitów witaminy D w surowicy ^[10].

Zawartość witaminy D w produktach spożywczych jest stosunkowo niewielka w porównaniu z ilością, którą możemy uzyskać w wyniku krótkiej ekspozycji na promieniowanie słoneczne. Obecna w organizmie witamina D w 90% ma pochodzenie endogenne, jednak jej synteza w skórze zależy od wielu czynników zarówno biologicznych jak i środowiskowych.

Istotny wpływ na intensywność syntezy witaminy D mają:

• szerokość geograficzna i wynikający z niej stopień nasłonecznienia,
• zanieczyszczenie powietrza lub zachmurzenie,
• używanie filtrów przeciwsłonecznych,
• wiek,
• pigmentacja skóry,
• ilość tkanki tłuszczowej organizmu.

Ilość produkowanej witaminy D w skórze, jest regulowana przez promienienie słoneczne, które odpowiedzialne są także za jej rozpad. U osób o jasnej karnacji maksymalna synteza witaminy D następuje w ciągu kilkuminutowej ekspozycji na słońce. Równowaga pomiędzy produktami syntezy, a rozpadu jest osiągnięta dość szybko po ekspozycji na promieniowanie słoneczne, co oznacza, że wydłużenie czasu ekspozycji nie powoduje dalszego wzrostu witaminy D w surowicy ^[11]. Maksymalny poziom syntezy osiągnięty jest u wszystkich osobników jeszcze zanim nastąpi zaczerwienienie skóry ^[12], a dalsza ekspozycja nie wpływa na dodatkową produkcję witaminy D, a skutkuje jedynie uszkodzeniami DNA ^[13].

Szacuje się, że w słoneczny letni dzień na wysokości 40° szerokości geograficznej, osoba o jasnej karnacji potrzebuje 5-10 minut ekspozycji twarzy i przedramion od 2 do 3 razy w tygodniu ^[13][14][15]. Czas ten może się wydłużyć do 30 minut u osób o ciemnej skórze lub w przypadku zachmurzonego nieba.

Zmniejsza ryzyko wystąpienia niektórych typów nowotworów

Badania epidemiologiczne wykazały, że wskaźnik zgonów z powodu niektórych typów nowotworów jest wyższy wśród osób mieszkających na wyższych szerokościach geograficznych. Zaczęto spekulować, że może to być związane z niedoborem witaminy D, spowodowanym ograniczoną jej produkcją w skórze, wynikającą z mniejszej ekspozycji na promieniowanie UV.

Niemniej jednak, aby potwierdzić te spekulacje, konieczne było przeprowadzenie dalszych badań, określających wpływ niedoboru witaminy D na ryzyko zachorowania i śmiertelność z powodu chorób nowotworowych. Liczne badania przedkliniczne wykazały, że witamina D może zapobiegać rozwojowi nowotworów poprzez wpływ na wiele procesów związanych z nowotworzeniem m.in. proliferację, apoptozę, procesy immunologiczne, różnicowanie, inwazję i przerzutowanie ^{[37][38][39][40]}.

Wykazano, że niedobór witaminy D może być związany z występowaniem raka jelita grubego, piersi, prostaty oraz trzustki. Liczne badania epidemiologiczne wykazują, że wyższe spożycie witaminy D i wyższe stężenie jej metabolitów, związane są z obniżonym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego ^{[40][41][42][43][44][45][46]}. Jednak, jeśli chodzi o wpływ suplementacji witaminy D na profilaktykę zachorowania na ten nowotwór, to wyniki nie są już tak obiecujące. Wyniki randomizowanego badania prowadzonego z inicjatywy Women’s Health Initiative wykazały, że suplementacja witaminy D w połączeniu z wapniem przez okres 7 lat nie wypłynęła na zmniejszenie częstości występowania raka jelita grubego ^[47]. Jednak niektórzy badacze zarzucają, że w badaniu stosowano zbyt niskie dawki witaminy D (400 IU/na dzień), nie monitorowano dodatkowej suplementacji witaminy D przez uczestników badania, a także zbyt krótko monitorowano stan pacjentów.

Przeprowadzono również duże randomizowane badania kliniczne określające wpływ witaminy D i wapnia na profilaktykę raka jelita grubego (NCT00153816 hyperlink: https://www.cancer.gov/clinicaltrials/NCT00153816). Projekt (Vitamin D/Calcium Polyp Prevention Study) objął ponad 2800 uczestników, u których zbadano wpływ witaminy D i wapnia na powstawanie polipów jelita, czyli zmian o charakterze przednowotworowym. Wyniki badań przesiewowych wykonanych po 6-10 latach od rozpoczęcia suplementacji wykazały, że u osób, które dostawały wapń lub wapń z witaminą D, częściej obserwowano polipy, będące zmianami przednowotworowymi ^[48]. Dla samej witaminy D takich zależności nie stwierdzono, jednak autorzy zasugerowali ostrożność w stosowaniu suplementów zawierających witaminę D z wapniem.
W późniejszej pracy autorzy wykazali, że odmienny wpływ witaminy D na rozwój polipów związany był z różnymi polimorfizmami receptora VDR ^[49]. Według oficjalnych raportów, rola witaminy D w przypadku innych nowotworów pozostaje nierozstrzygnięta.

Prowadzone są także badania nad chemicznymi analogami witaminy D o właściwościach antynowotworowych, które nie powodowałyby wzrostu poziomu wapnia we krwi ^[50]. Do dziś przebadano około 1500 analogów witaminy D, jednakże tylko kilka z nich zostało zakwalifikowanych do badań klinicznych ^[51].

Zobacz suplementy o podobnym działaniu.

Działanie antydepresyjne
Moduluje układ odpornościowy

Depresja należy do grupy zaburzeń psychicznych, które zaliczane jest do chorób afektywnych charakteryzujących się długotrwałym obniżeniem nastroju i występowaniem objawów depresyjnych. Dotychczasowe wyniki badań wskazują na potencjalny wpływ witaminy D3 na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego i stan psychiczny pacjentów. Szczególnie dobre efekty wynikające z suplementacji witaminy D3 obserwowano u osób, u których stwierdzono znaczny niedobór tej witaminy (< 20 ng/ml).

Artykuł w całości poświęcony roli witaminy D w leczeniu depresji znajdziesz tutaj.

Zmniejsza ryzyko złamań kostnych

Zmniejsza ryzyko rozwoju osteoporozy

Istotnym zagrożeniem związanym z niedoborem witaminy D jest zwiększone ryzyko złamań kostnych. Udokumentowano, że niskie stężenie metabolitów witaminy D w surowicy związane jest z ryzykiem rozwoju osteoporozy i zwiększoną częstością złamań, natomiast uzupełnienie istniejących niedoborów witaminy D może istotnie ograniczyć takie ryzyko ^[26].

Istnieje wiele badań poruszających zasadność stosowania witaminy D w profilaktyce złamań, jednak znaczna ich część przedstawia sprzeczne rezultaty. W metaanalizie obejmującej 19 badań, opublikowanej w czasopiśmie Lancet, zbadano wpływ suplementacji witaminy D na gęstość mineralną kości ^[27]. Celem tego badania było sprawdzenie czy suplementacja witaminy D u dorosłych może być skuteczna w profilaktyce osteoporozy. Wyniki tego badania wykazały brak wpływu witaminy D na gęstość mineralną kości u osób dorosłych. U osób suplementujących witaminę D, niewielkie zmiany w mineralizacji kości odnotowano wyłącznie w szyjce kości udowej, podczas gdy w pozostałych trzech badanych obszarach nie wykazano istotnych zmian.

Autorzy tłumacząc otrzymane wyniki sugerują, że witamina D nie jest bezpośrednio związana ze zwiększaniem mineralizacji kości poprzez wbudowywanie wapnia do macierzy kostnej, lecz jej główną rolą jest regulacja wchłaniania wapnia w jelicie. Aktywacja receptora VDR zlokalizowanego w kościach reguluje ekspresję RANKL oraz osteoprotegeryny, czyli białek wpływających na aktywność komórek kościogubnych (osteoklastów) ^[28]. Ponadto, poprzez lokalne zwiększanie stężenia pirofosforanów, witamina D bezpośrednio hamuje proces mineralizacji kości ^[29]. A zatem witamina D może być czynnikiem, który nie odpowiada bezpośrednio za wbudowywanie wapnia do kości, ale raczej za utrzymywanie prawidłowego poziomu wapnia we krwi, co ma kluczowe znaczenie m. in. dla funkcjonowania serca i układu nerwowego. Przemawia za tym fakt, że zarówno niskie, jak i bardzo wysokie stężenie aktywnych metabolitów witaminy D może być związane z nasiloną resorpcją kości ^[30] oraz występowaniem złamań ^[31][32].

Natomiast metaanaliza ekspertów z National Osteoporosis Foundation wykazała korzystny wpływ suplementacji witaminy D i wapnia w profilaktyce złamań kości. Metaanaliza objęła 8 badań, w których uczestniczyło 30,970 pacjentów. Wykazano, że suplementacja witaminy D i wapnia zmniejszyła ryzyko wszystkich typów złamań o 15%, a złamań kości biodrowej o 30% ^[33]. Z kolei w ostatnim raporcie przedstawionym przez ekspertów z United States Preventive Services Task Force [34, 35], organizacja ta wycofuje się z wcześniejszych rekomendacji, w których zalecano profilaktyczne stosowanie witaminy D i wapnia u osób starszych ^[36]. Swoją decyzję tłumaczy „brakiem wystarczających dowodów pozwalających jednoznacznie określić bilans zysków i strat związanych z profilaktyczną suplementacją witaminy D i wapnia” [34, 35].

W raporcie podsumowano również, że jednoczesne stosowanie witaminy D i wapnia w dużej dawce, może wiązać się ze zwiększonym prawdopodobieństwem kamicy nerkowej ^[34][35].

Niestety w dalszym ciągu naukowcy nie osiągnęli porozumienia w kwestii skuteczności stosowania witaminy D w profilaktyce złamań u osób dorosłych.

[1] Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Vitamin D intake: a global perspective of current status. J Nutr. 2005 Feb;135(2):310–6.
[2] Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):491S–9S.
[3] Armas LA, Dowell S, Akhter M, Duthuluru S, Huerter C, Hollis BW et al. Ultraviolet-B radiation increases serum 25-hydroxyvitamin D levels: the effect of UVB dose and skin color. J Am Acad Dermatol. 2007 Oct;57(4):588–93.
[4] Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D synthesis. Prog Biophys Mol Biol. 2006 Sep;92(1):17–25.
[5] Cannell JJ, Hollis BW. Use of vitamin D in clinical practice. Altern Med Rev. 2008 Mar;13(1):6–20.
[6] Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004 Dec;29(12):664–73.
[7] Alpert PT, Shaikh U. The effects of vitamin D deficiency and insufficiency on the endocrine and paracrine systems. Biol Res Nurs. 2007 Oct;9(2):117–29.
[8] Juzeniene A, Moan J. Beneficial effects of UV radiation other than via vitamin D production. Dermatoendocrinol. 2012 Apr;4(2):109–17.
[9] DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6 Suppl):1689S–96S.
[10] Wimalawansa SJ. Vitamin D in the new millennium. Curr Osteoporos Rep. 2012 Mar;10(1):4–15.
[11] Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004 Mar;79(3):362–71.
[12] Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science. 1981 Feb;211(4482):590–3.
[13] Wolpowitz D, Gilchrest BA. The vitamin D questions: how much do you need and how should you get it? J Am Acad Dermatol. 2006 Feb;54(2):301–17.
[14] Holick MF. The influence of vitamin D on bone health across the life cycle. In: Nutr J, editor. United States; 2005. pp. 2726s–7s.
[15] Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul;357(3):266–81.
[16] Bischoff HA, Stähelin HB, Dick W, Akos R, Knecht M, Salis C et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res. 2003 Feb;18(2):343–51.
[17] Baker SP, Harvey AH. Fall injuries in the elderly. Clin Geriatr Med. 1985 Aug;1(3):501–12.
[18] Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, Dürmüller U, Stähelin HB, Dick W. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. J Bone Miner Res. 2004 Feb;19(2):265–9.
[19] Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, Hass E, Overbeck S, Andersen H et al. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcif Tissue Int. 2000 Jun;66(6):419–24.
[20] Schott GD, Wills MR. Muscle weakness in osteomalacia. Lancet. 1976 Mar;1(7960):626–9.
[21] Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Suppan K, Fahrleitner-Pammer A, Dobnig H. Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. Osteoporos Int. 2009 Feb;20(2):315–22.
[22] Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Low-dose vitamin D prevents muscular atrophy and reduces falls and hip fractures in women after stroke: a randomized controlled trial. Cerebrovasc Dis. 2005;20(3):187–92.
[23] Broe KE, Chen TC, Weinberg J, Bischoff-Ferrari HA, Holick MF, Kiel DP. A higher dose of vitamin d reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc. 2007 Feb;55(2):234–9.
[24] Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ, Lips P, Meunier PJ, Lyons RA et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med. 2012 Jul;367(1):40–9.
[25] Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE, Theiler R et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009 Oct;339 oct01 1:b3692.
[26] Binkley N. Vitamin D and osteoporosis-related fracture. Arch Biochem Biophys. 2012 Jul;523(1):115–22.
[27] Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Jan;383(9912):146–55.
[28] Haussler MR, Haussler CA, Whitfield GK, Hsieh JC, Thompson PD, Barthel TK et al. The nuclear vitamin D receptor controls the expression of genes encoding factors which feed the “Fountain of Youth” to mediate healthful aging. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Jul;121(1-2):88–97.
[29] Lieben L, Masuyama R, Torrekens S, Van Looveren R, Schrooten J, Baatsen P et al. Normocalcemia is maintained in mice under conditions of calcium malabsorption by vitamin D-induced inhibition of bone mineralization. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1803–15.
[30] Ott SM, Chesnut CH 3rd. Calcitriol treatment is not effective in postmenopausal osteoporosis. Ann Intern Med. 1989 Feb;110(4):267–74.
[31] Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, Simpson JA, Kotowicz MA, Young D et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 May;303(18):1815–22.
[32] Ebeling PR, Wark JD, Yeung S, Poon C, Salehi N, Nicholson GC et al. Effects of calcitriol or calcium on bone mineral density, bone turnover, and fractures in men with primary osteoporosis: a two-year randomized, double blind, double placebo study. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Sep;86(9):4098–103.
[33] Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2016 Jan;27(1):367–76.
[34] Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, Barry MJ, Caughey AB, Davidson KW et al.; US Preventive Services Task Force. Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2018 Apr;319(15):1592–9.
[35] Kahwati LC, Weber RP, Pan H, Gourlay M, LeBlanc E, Coker-Schwimmer M et al. Vitamin D, Calcium, or Combined Supplementation for the Primary Prevention of Fractures in Community-Dwelling Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018 Apr;319(15):1600–12.
[36] Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Prevention of falls in community-dwelling older adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012 Aug;157(3):197–204.
[37] Thorne J, Campbell MJ. The vitamin D receptor in cancer. Proc Nutr Soc. 2008 May;67(2):115–27.
[38] Moreno J, Krishnan AV, Feldman D. Molecular mechanisms mediating the anti-proliferative effects of Vitamin D in prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Oct;97(1-2):31–6.
[39] Holt PR, Arber N, Halmos B, Forde K, Kissileff H, McGlynn KA et al. Colonic epithelial cell proliferation decreases with increasing levels of serum 25-hydroxy vitamin D. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002 Jan;11(1):113–9.
[40] Bandera Merchan B, Morcillo S, Martin-Nuñez G, Tinahones FJ, Macías-González M. The role of vitamin D and VDR in carcinogenesis: through epidemiology and basic sciences. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Mar;167:203–18.
[41] Ma Y, Zhang P, Wang F, Yang J, Liu Z, Qin H. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol. 2011 Oct;29(28):3775–82.
[42] Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ et al. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer. 2011 Mar;128(6):1414–24.
[43] Woolcott CG, Wilkens LR, Nomura AM, Horst RL, Goodman MT, Murphy SP et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of colorectal cancer: the multiethnic cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jan;19(1):130–4.
[44] Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T et al. Association between pre-diagnostic circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations:a nested case-control study. BMJ. 2010 Jan;340 jan21 3:b5500.
[45] Ekmekcioglu C, Haluza D, Kundi M. 25-Hydroxyvitamin D Status and Risk for Colorectal Cancer and Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Epidemiological Studies. Int J Environ Res Public Health. 2017 Jan;14(2):14.
[46] Dou R, Ng K, Giovannucci EL, Manson JE, Qian ZR, Ogino S. Vitamin D and colorectal cancer: molecular, epidemiological and clinical evidence. Br J Nutr. 2016 May;115(9):1643–60.
[47] Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ et al.; Women’s Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006 Feb;354(7):684–96.
[48] Crockett SD, Barry EL, Mott LA, Ahnen DJ, Robertson DJ, Anderson JC et al. Calcium and vitamin D supplementation and increased risk of serrated polyps: results from a randomised clinical trial. Gut. 2018 Mar;gutjnl-2017-315242.
[49] Barry EL, Rees JR, Peacock JL, Mott LA, Amos CI, Bostick RM et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):E2133–7.
[50] Pereira F, Larriba MJ, Muñoz A. Vitamin D and colon cancer. Endocr Relat Cancer. 2012 May;19(3):R51–71.
[51] Giammanco M, Di Majo D, La Guardia M, Aiello S, Crescimannno M, Flandina C et al. Vitamin D in cancer chemoprevention. Pharm Biol. 2015;53(10):1399–434.
[52] Institute of Medicine Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin DaC. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL and Del Valle HB (eds.) National Academies Press (US)National Academy of Sciences., Washington (DC), 2011.
[53] Moon J. The role of vitamin D in toxic metal absorption: a review. J Am Coll Nutr. 1994 Dec;13(6):559–64.
[54] Demontis R, Leflon A, Fournier A, Tahiri Y, Herve M, Moriniere P et al. 1 alpha(OH) vitamin D3 increases plasma aluminum in hemodialized patients taking AI(OH)3. Clin Nephrol. 1986 Sep;26(3):146–9.
[55] Schwartz JB. Effects of vitamin D supplementation in atorvastatin-treated patients: a new drug interaction with an unexpected consequence. Clin Pharmacol Ther. 2009 Feb;85(2):198–203.
[56] Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008 Jan;117(4):503–11.