Artemizyna (Artemisia annua, Bylica roczna)
Wpływ artemizyny na:
- Działanie przeciwnowotworowe
- Wspomaga leczenie CIN2/3 wywołanej zakażeniem wirusem HPV
dr Aleksandra Nowak
Redaktor Naukowy
Najważniejsze informacje o artemizynie
- Artemizyna, jako ekstrakt z Bylicy rocznej, od ponad 2000 lat wykorzystywana jest w tradycyjnej chińskiej medycynie do leczenia malarii i sezonowych infekcji
- Pochodna Artemizyny, lek Artesunate stosuje się w leczeniu lekoopornej malarii. Odkrycie leku zostało uhonorowane nagrodą Nobla
- Posiada właściwości antyoksydacyjne oraz przeciwnowotworowe
- W zależności od stężenia może indukować różne typy śmierci komórek nowotworowych.
- Niektóre badania sugerują, że może hamować proces tworzenia przerzutów nowotworowych i uwrażliwiać komórki nowotworowe na działanie chemioterapii
- Badanie kliniczne przeprowadzone w Johns Hopkins University wykazało skuteczność Artesunate w formie wkładek dopochwowych w leczeniu CIN2/3.
Artemisia annua w tradycyjnej chińskiej medycynie znana jako “qinghasou”, od ponad 2000 lat stosowana jest jako lek na malarię i przeziębienie. Najwcześniejsze doniesienia o jej właściwościach pochodzą z 340 r p.n.e. z chińskiego manuskryptu, napisanego przez Ge Hong, o leczeniu nagłych chorób [2][11]. W latach 60 i 70 stała się obiektem intensywnych badań naukowych dotyczących leczenia malarii.
W dzisiejszych czasach z bylicy rocznej wytwarza się artesunat – lek wykorzystywany do leczenia malarii, głównie tej lekoopornej. W badaniach opisywane są również inne pożyteczne oddziaływanie na organizm ludzki między innymi działanie przeciwutleniające [1][13], przeciwbakteryjne oraz przeciwnowotworowe [1]-[9]. Ze względu na zawartość fenoli, jest uważana za jedną z czterech roślin o największej zdolności pochłaniania reaktywnych form tlenu (ORAC), co przekłada się na jej niezwykle silne działanie przeciwutleniające [13][16].
Artemisia annua zawiera liczne pożyteczne substancje aktywne, między innymi terpeny i flawonoidy. Główną substancją aktywną, której roślina zawdzięcza swoje najważniejsze właściwości lecznicze to artemizyna należąca do grupy związków organicznych – terpenów. To właśnie z niej wytwarza się Artesunate – lek stosowany w leczeniu lekoopornej malarii, za wynalezienie, którego w 2015 roku chińska profesor Tu Youyou otrzymała nagrodę nobla [15]. Dzięki temu lekowi setki tysięcy ludzi, głównie w krajach trzeciego świata, otrzymało dostęp do skutecznej i niedrogiej terapii przeciwmalarycznej [14].
Artemizynę można zażywać w postaci czystej w kapsułkach lub jako ekstrakt z bylicy rocznej w formie kapsułek, nalewek bądź naparów. Niestety w tej postaci charakteryzuje się słabą biodostępnością. Artemizyna w formie półsyntetycznej, łatwo-przyswajalnej (lek Artesunate), niestety nie jest w Polsce zarejestrowana i nie jest dostępna w obrocie.
Pomimo tego, że niektóre suplementy diety mają właściwości lecznicze, to nie należy rezygnować z tradycyjnych metod terapeutycznych.
Działanie artemizyny i ekstraktu z Artemisia annua (Bylica roczna)
Artemizyna a choroba nowotworowa
Jakość dowodów naukowych
WYSOKA
Wywołuje apoptozę komórek nowotworowych
Hamuje angiogenezę
powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego
[Dawki stosowane w badaniach: około 1g dziennie]
Komórki nowotworowe przejawiają większe zapotrzebowanie na żelazo i wrażliwość na działanie wolnych rodników niż komórki zdrowe. Jedną z dokładniej zbadanych hipotez tłumaczących działanie artemizyny jest hipoteza zakładająca, iż dzięki swojej budowie chemicznej, artemizyna może aktywnie reagować z grupami hemowymi i wewnątrzkomórkowymi jonami żelaza. Bezpośrednim efektem takiej reakcji jest wytworzenie znacznych ilości rodników o działaniu silnie cytotoksycznym i alkilującym [40]-[43]. Na tym samym mechanizmie opiera się przeciwmalaryczne działanie artemizyny, która reagując z jonami żelaza wywołuje stres oksydacyjny i prowadzi do śmierci pierwotniaka wywołującego chorobę [2][43].
Zaobserwowano, że wzrost stężenia jonów żelaza i/lub holo-transferryny nasyconej żelazem w komórkach nowotworowych, powoduje niemal 100-krotny wzrost selektywnej cytotoksyczności artemizyny [3]. Z uwagi na szybki metabolizm komórek nowotworowych, na ich powierzchni dochodzi do zwiększonej ekspresji receptorów dla transferryny i w efekcie do znacznej akumulacji żelaza, która w efekcie uwrażliwia je na cytototoksyczne działanie artemizyny [45]-[49]. Dlatego też nowotwory wykazujące zwiększoną aktywność receptorów transferyny oraz ekspresję ABC6 są bardziej podatne na terapię z zastosowaniem tej substancji [24].
Wykazano, że w zależności od zastosowanego stężenia artesunat (artezunat, artesunate) może indukować różne typy śmierci komórki. W niższych stężeniach artesunat może powodować śmierć komórki na drodze nekrozy, podczas gdy większe dawki mogą prowadzić do apoptozy komórek nowotworowych [50]. Badania in vitro potwierdzają, iż artemizyna może gromadzić się w lizosomach i mitochondriach komórki, prowadząc do jej śmierci [51]-[53]. Niektóre badania sugerują także, że artemizyna może hamować proces przerzutowania.
Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że artemizyna w komórkach raka wątroby zwiększa aktywność białka adhezyjnego E-kadheryny, przyczyniając się do usprawnienia połączeń międzykomórkowych i w efekcie do zahamowania tworzenia przerzutów [54]. W innym badaniu potwierdzono, że liposomy zawierające artemizynę i daunorubicynę hamowały migrację komórek raka gruczołu piersiowego, poprzez regulację ekspresji E-kadheryny, α5β1-integryny, czynniku wzrostu nowotworów oraz metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej [55].
Amerykański Instytut Badań nad Nowotworami przeprowadził pilotażowe badanie mające na celu zbadanie wpływu artesunatu na 55 różnych typów komórek nowotworowych [5]. Badanie wykazało wrażliwość niektórych linii komórkowych na działanie artesunatu w tym m.in. raka piersi, prostaty, jajnika, jelita grubego, nerki, a także linii nowotworów ośrodkowego układu nerwowego oraz czerniaka [23].
W kolejnych badaniach wykazano także wrażliwość komórek nowotworowych raka pęcherza [57], chłoniaka [58][59] oraz białaczki [60]. Jednym z mechanizmów wykształconych przez komórki nowotworowe, jest nabywanie oporności na stosowane chemioterapeutyków. Zaobserwowano, że artemizyna może ponownie uwrażliwiać komórki nowotworowe z wykształconą opornością, na działanie chemioterapeutyków [39][61][62].
Zaobserwowano także, że niektóre pochodne artemizyny mogą hamować aktywność pompy błonowej p-glikoproteiny w barierze krew-mózg, co wskazuje na jej potencjalne wykorzystanie w terapii guzów mózgu [63][64]. Niestety podobnie jak w przypadku zarodźca malarii [65], komórki nowotworowe także mogą uodpornić się na działanie artemizyny [39][66].
Dotychczas przeprowadzono pojedyncze badania kliniczne na pacjentach mające na celu zbadanie antynowotworowe działanie artemizyny i jej pochodnych. W znacznej części tych badań użyto pochodną artemizyny – artesunat, ze względu na jego lepszą przyswajalność i większe bezpieczeństwo stosowania. W celu zbadania antynowotworowego działania artesunatu, Rutterman i wsp. przeprowadzili badanie kliniczne I/II fazy, obejmujące 23 psy z nieoperacyjnymi guzami nowotworowymi [67].
Badacze zbadali także odpowiedź 4 typów linii pierwotnych izolowanych z tych guzów, na działanie artesunatu i dihydroartemizyny. Psy otrzymywały artesunat w dawce 651-1178 mg/m2 przez okres od 7 do 385 dni. U żadnego z psów nie zaobserwowano działania kardio- i neurotoksycznego, natomiast u 16 psów odnotowano gorączkę, przejściowe uszkodzenie przewodu pokarmowego i działanie hemotoksyczne. Artesunat spowodował krótkotrwałą remisję u 7 badanych psów, natomiast długotrwała, całkowita remisja została odnotowana w jednym przypadku.
Badania sugerują, że Artemizyna zwiększa wrażliwość nowotworów na chemioterapie, głównie ze względu na zmniejszenie aktywności S-transferazy glutationowej oraz wspomaga terapię onkologiczną poprzez regulację wiele szlaków sygnałowych komórek nowotworowych [2]. Artemizyna wywołuje apoptozę [25][26][31][33], powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazach G1 i G2 [2][27][33] oraz hamuje angiogenezę [28][29][30][32]. Wstępne badania, opisy przypadków oraz badania kliniczne wczesnej fazy wydają się potwierdzać działanie przeciwnowotworowe artemizyny i jej pochodnych artesunatu i dihydroartesunatu w leczeniu i wspomaganiu terapii onkologicznej.
Działanie terapii skojarzonej artesunatu z powszechnie stosowanymi chemioterapeutykami (winorelibna i cisplatyna), zbadano na grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc [17]. W badaniu wzięło udział 120 pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Pacjenci podzieleni zostali na dwie grupy; kontrolną, w której zastosowano leczenie chemioterapeutykami oraz grupę badaną, w której do chemioterapeutyków dołączono artesunat. Lek podawano dożylnie w dawce 120 mg przez okres 8 dni, w dwóch 21-dniowych cyklach terapeutycznych.
Badanie wykazało, iż w grupie pacjentów, w której obok standardowego leczenia zastosowano artesunat, choroba była lepiej kontrolowana, a czas do progresji był dłuższy. Ponadto wykazano, że pacjenci otrzymujący terapię skojarzoną żyli średnio 4 tygodnie dłużej. Wyniki tego badania sugerują potencjalne korzyści płynące z terapii skojarzonej zawierającej artesunat w zaawansowanych stadiach niedrobnokomórkowego raka płuc.
Kolejne badanie kliniczne miało na celu określenie skuteczności, bezpieczeństwa oraz korzyści płynących z stosowania artenimolu (pochodna artemizyny) w terminalnym stadium raka szyjki macicy. [36][69]. W badaniu wzięło udział 10 pacjentek, którym podawano artenimol doustnie przez okres 28 dni. Początkowo zastosowano dawkę 100mg na dzień (2 x 50 mg) przez okres tygodnia, następnie dawkę zwiększono do 200 mg na dzień (dawka jednorazowa) i podawano przez 21 dni. U pacjentów nie stosowano dodatkowych form leczenia, a stan zdrowia pacjentek był monitorowany aż do śmierci. Po leczeniu, u jednej z pacjentek zaobserwowano znaczną remisję, pozwalającą na chirurgiczne usunięcie guza pierwotnego. Ponadto, u wszystkich pacjentek zaobserwowano remisję choroby oraz średnie wydłużenie życia o 12 miesięcy. Badanie nie zarejestrowało poważniejszych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem artenimolu. Badanie immunohistochemiczne wycinków guza wykazało obniżenie ekspresji markerów agresywności guza tj. p53, EGFR, Ki-67, CD31, oraz zwiększenie ekspresji receptora dla transferryny. Obniżenie ekspresji białka p53 oraz receptora EGFR było związane z zahamowaniem proliferacji, a obniżenie ekspresji antygenu naczyniowego CD31 z zahamowaniem tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Wyniki te wskazują na prawdopodobne działanie oksydacyjne artenimolu, prowadzące do zahamowania cyklu komórkowego i angiogenezy.
W celu zbadania antynowotworowego działania artesunatu w grupie 23 pacjentów z rozpoznanym rakiem jelita grubego, w Szpitalu Uniwersyteckim St. George w Londynie przeprowadzono pilotażowe randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo [19]. Dwunastu pacjentom podawano doustnie artesunat, w dawce 200 mg przez okres 14 dni przed zabiegiem operacyjnym, natomiast 11 z nich otrzymywało placebo. Badanie histopatologiczne wycinków guza wykazało, że artesunat wpływał na obniżenie indeksu proliferacyjnego komórek wyznaczanego dla antygenu Ki-67. Nie wykazano natomiast wpływu artesunat na apoptozę komórek nowotworowych. Ponadto, w trakcie 42 miesięcy obserwacji nawrót choroby wystąpił u 6 pacjentów z grupy placebo, natomiast w grupie, w której stosowano artezunat wznowę zaobserwowano tylko w jednym przypadku.
Opisy pojedynczych przypadków potwierdzają korzyści płynące z zastosowania artezunatu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, m.in. wydłużenie przeżycia i czasu do progresji choroby. U pacjenta z nieoperacyjnym rakiem krtani, po leczeniu artesunatem i artemizyną, odnotowano zmniejszenie guza o 70%, co usprawniło możliwości wokalne i przełykanie [18]<. Po paliatywnym leczeniu artesunatem, znaczącą remisję choroby odnotowano u 2 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, oraz u jednego pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym [34][68]. Znaczące wydłużenie czasu przeżycia po leczeniu artezunatem odnotowano także u dwóch pacjentów z zaawansowanym czerniakiem siatkówki [35]. Pierwszy pacjent zmarł dopiero po 23 miesiącach od rozpoznania, drugi natomiast żyje już ponad 47 miesięcy od postawienia diagnozy, ale odnotowano u niego guzy przerzutowe w śledzionie i płucach. Warto wspomnieć, iż prognoza dla pacjentów w tym stadium czerniaka wynosi średnio od 2 do 5 miesięcy.
Stosowanie artemizyny oraz jej pochodnych nie zostało oficjalnie zarejestrowane we wskazaniu chorób onkologicznych. Niemniej jednak dostępne wyniki badań wskazują na potencjalne korzyści dla pacjentów z chorobą nowotworową. W badaniach na liniach komórkowych, zwierzętach i ludziach, artemizyna oraz jej pochodne, przy stosunkowo niskiej ogólnej toksyczności wykazywały selektywne cytotoksyczne działanie względem komórek nowotworowych oraz działanie synergistyczne z powszechnie stosowanymi chemioterapeutykami.
Wyniki opublikowanych badań klinicznych są obiecujące, jednakże należy mieć na uwadze, że dotyczą one małych grup pacjentów. Aby jednoznacznie potwierdzić skuteczność terapeutyczną artemizyny i jej pochodnej konieczne są dalsze randomizowane badania kliniczne na większych grupach pacjentów. Badania te pozwolą również ocenić ewentualne interakcje oraz bezpieczeństwo stosowania artemizyny w skojarzonej terapii antynowotworowej. Mała ilość skutków ubocznych oraz niska toksyczność w porównaniu do powszechnie stosowanych chemioterapeutyków, może zapoczątkować nową erę w leczeniu chorób nowotworowych.
Zobacz inne suplementy o podobnym działaniu.
Jakość dowodów naukowych
WYSOKA
Powoduje regresję zmian CIN2/3 do CIN1
Wspomaga eliminację wirusa HPV
[Dawki stosowane w badaniach: 200mg Artesunate w postaci wkładek dopochwowych]
Badanie kliniczne przeprowadzone w Johns Hopkins University wykazało skuteczność Artesunate w formie wkładek dopochwowych w leczeniu CIN2/3.
Wyniki badania były bardzo obiecujące, do regresji zmian neoplastycznych (z CIN2/3 do CIN1) doszło u 67% kobiet a u 47% kobiet z tej grupy doszło do całkowitej eliminacji wirusa HPV. Naukowcy sugerują, że mechanizm działania leku Artesunate oparty jest o indukcję śmierci komórkowej skutkującą dalszą aktywacją układu immunologicznego.
Artykuł na ten temat znajdziesz tutaj.
Dawkowanie artemizyny (ekstrakt z Artemisia annua – Bylica roczna)
Artemizyna najczęściej dostępna jest w postaci wystandaryzowanego ekstraktu z bylicy rocznej (artemisia annua) lub jako herbatki i nalewki. Na rynku dostępne są również preparaty z wyizolowaną artemizyną (100%). Niemniej jednak wydaje się, że są one słabiej przyswajane niż ekstrakty z samej rośliny.
W postaci ekstraktu artemisia annua maksymalna dawka to 2x500mg. W postaci czystej artemizyny 2x100mg.
Długotrwałe (powyżej 1 miesiąca) zażywanie może powodować zmniejszenie absorpcji artemizyny (zalecana przerwa) oraz wystąpienie efektów ubocznych. Dlatego też, długotrwałą suplementację należy prowadzić pod kontrolą lekarza.
Pomimo tego, że niektóre suplementy diety mają właściwości lecznicze, to nie należy rezygnować z tradycyjnych metod terapeutycznych.
Interakcje i przeciwwskazania przy suplementacji artemizyny
Metaanaliza obejmująca 188 badań klinicznych na łącznej grupie 9,241 pacjentów chorych na malarię, wykazały bezpieczeństwo krótkotrwałego stosowania artemizyny i jej pochodnych [69]. W badaniach nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi efektami ubocznymi była neutropenia, retikulocytopenia, zwiększony poziom enzymów wątrobowych i przejściowe obniżenie tętna. Jednakże, niektóre doniesienia wskazują, że dłuższe stosowanie artesunatu powodowało efekt neurotoksyczny prowadzący do uszkodzenia słuchu u zwierząt laboratoryjnych [70].
W celu weryfikacji, przeprowadzono badanie kliniczne I fazy w grupie 23 pacjentek z zaawansowanym rakiem gruczołu piersiowego [38]. Pacjentkom podawano, obok standardowej chemioterapii, wzrastające dawki artesunatu (100, 150 oraz 200mg) przez okres 4 tygodni. U 4 pacjentek wystąpiły zawroty głowy o różnym nasileniu, które ustąpiły po zaprzestaniu leczenia. Pomimo iż, badanie nie wykazało poważnego działania ototoksycznego artesunatu, badacze zalecają monitorowanie stanu słuchu pacjentów w kolejnych badaniach klinicznych.
Długotrwałe (powyżej 1 miesiąca) zażywanie suplementu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza.
Referencje, przegląd piśmiennictwa i badań naukowych na temat artemizyny
[8] Nakase, I., Gallis, B., Takatani-Nakase, T., Oh, S., Lacoste, E., Singh, N. P., … & Sasaki, T. (2009). Transferrin receptor-dependent cytotoxicity of artemisinin–transferrin conjugates on prostate cancer cells and induction of apoptosis. Cancer letters, 274(2), 290-298.
[9] Oh, S., Kim, B. J., Singh, N. P., Lai, H., & Sasaki, T. (2009). Synthesis and anti-cancer activity of covalent conjugates of artemisinin and a transferrin-receptor targeting peptide. Cancer letters, 274(1), 33-39.
[10] Marchese, J. A., Broetto, F., Ming, L. C., Ducatti, C., Rodella, R. A., Ventrella, M. C., … & Franceschi, L. D. (2005). Carbon isotope composition and leaf anatomy as a tool to characterize the photosynthetic mechanism of Artemisia annua L. Brazilian Journal of Plant Physiology, 17(1), 187-190.
[11] Meshnick, S. R. (1998). Artemisinin antimalarials: mechanisms of action and resistance. Medecine tropicale: revue du Corps de sante colonial, 58(3 Suppl), 13-17.
[12] Rutkowski, L. (1998). Klucz do oznaczania roslin naczyniowych Polski nizowej. Wydawn. Naukowe PWN.
[13] Brisibe, E. A., Umoren, U. E., Brisibe, F., Magalhäes, P. M., Ferreira, J. F., Luthria, D., … & Prior, R. L. (2009). Nutritional characterisation and antioxidant capacity of different tissues of Artemisia annua L. Food chemistry, 115(4), 1240-1246.
[14] Miller, L. H., & Su, X. (2011). Artemisinin: discovery from the Chinese herbal garden. Cell, 146(6), 855-858.
[15] https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html, stan na 14/03/2018
[16] Zheng, W., & Wang, S. Y. (2001). Antioxidant activity and phenolic compounds in selected herbs. Journal of Agricultural and Food chemistry, 49(11), 5165-5170.
[17] Zhang, Z. Y., Yu, S. Q., Miao, L. Y., Huang, X. Y., Zhang, X. P., Zhu, Y. P., … & Li, D. Q. (2008). Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial. Zhong xi yi jie he xue bao= Journal of Chinese integrative medicine, 6(2), 134-138.
[18] Singh, N., & Verma, K. (2002). Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate. Archive of Oncology, 10(4), 279-280.
[19] Krishna, S., Ganapathi, S., Ster, I. C., Saeed, M. E., Cowan, M., Finlayson, C., … & Kumar, D. (2015). A randomised, double blind, placebo-controlled pilot study of oral artesunate therapy for colorectal cancer. EBioMedicine, 2(1), 82-90.
[20] Berger, T. G., Dieckmann, D., Efferth, T., Schultz, E. S., Funk, J. O., Baur, A., & Schuler, G. (2005). Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma-first experiences. Oncology reports, 14(6), 1599-1603.
[21] Uhl, M., Schwab, S., & Efferth, T. (2016). Fatal liver and bone marrow toxicity by combination treatment of dichloroacetate and artesunate in a glioblastoma multiforme patient: case report and review of the literature. Frontiers in oncology, 6, 204.
[22] von Hagens, C., Walter-Sack, I., Goeckenjan, M., Osburg, J., Storch-Hagenlocher, B., Sertel, S., … & Efferth, T. (2017). Prospective open uncontrolled phase I study to define a well-tolerated dose of oral artesunate as add-on therapy in patients with metastatic breast cancer (ARTIC M33/2). Breast cancer research and treatment, 164(2), 359-369.
[23] Efferth, T. et al. (2001) The anti-malarial artesunate is also active against cancer. International Journal of Oncology 18, 767-773
[24] Kelter, G. et al. (2007) Role of transferrin receptor and the ABC transporters ABCB6 and ABCB7 for resistance and differentiation of tumor cells towards artesunate. PLoS One 2, e798
[25] Chen, H. et al. (2009) Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo. Anti-Cancer Drugs 20, 131-140
[26] Lu, Y.Y. et al. (2009) Dihydroartemisinin (DHA) induces caspase-3-dependent apoptosis in human lung adenocarcinoma ASTC-a-1 cells. Journal of Biomedical Science 16, 16
[27] Willoughby, J.A., Sr et al. (2009) Artemisinin blocks prostate cancer growth and cell cycle progression by disrupting Sp1 interactions with the cyclin- dependent kinase-4 (CDK4) promoter and inhibiting CDK4 gene expression. Journal of Biological Chemistry 284, 2203-2213
[28] Anfosso, L. et al. (2006) Microarray expression profiles of angiogenesis-related genes predict tumor cell response to artemisinins. Pharmacogenomics Journal 6, 269-278
[29] Wartenberg, M. et al. (2003) The antimalaria agent artemisinin exerts antiangiogenic effects in mouse embryonic stem cell-derived embryoid bodies.
[30] Zhou, H.J. et al. (2007) Artesunate inhibits angiogenesis and downregulates vascular endothelial growth factor expression in chronic myeloid leukemia K562 cells. Vascular Pharmacology 47, 131-138
[31] Chen, T. et al. Dihydroartemisinin induces apoptosis and sensitizes human ovarian cancer cells to carboplatin therapy. Journal of Cellular and Molecular Medicine (in press)
[32] Kim, M.S. et al. (2000) Anti-angiogenic activity of torilin, a sesquiterpene compound isolated from Torilis japonica. International Journal of Cancer 87, 269-275
[33] Efferth, T. et al. (2004) Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron. Free Radical Biology and Medicine 37, 998-1009
[34] Efferth, T. (2017, February). From ancient herb to modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy. In Seminars in cancer biology. Academic Press.
[35] Berger, T. G., Dieckmann, D., Efferth, T., Schultz, E. S., Funk, J. O., Baur, A., & Schuler, G. (2005). Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma-first experiences. Oncology reports, 14(6), 1599-1603.
[36] Jansen FH1, Adoubi I, J C KC, DE Cnodder T, Jansen N, Tschulakow A, Efferth T. (2011). First study of oral Artenimol-R in advanced cervical cancer: clinical benefit, tolerability and tumor markers. Anticancer Res. 2011 Dec;31(12):4417-22.
[37] Ericsson, T., Sundell, J., Torkelsson, A., Hoffmann, K. J., & Ashton, M. (2014). Effects of artemisinin antimalarials on Cytochrome P450 enzymes in vitro using recombinant enzymes and human liver microsomes: potential implications for combination therapies. Xenobiotica, 44(7), 615-626.
[38] König, M., von Hagens, C., Hoth, S., Baumann, I., Walter-Sack, I., Edler, L., & Sertel, S. (2016). Investigation of ototoxicity of artesunate as add-on therapy in patients with metastatic or locally advanced breast cancer: new audiological results from a prospective, open, uncontrolled, monocentric phase I study. Cancer chemotherapy and pharmacology, 77(2), 413-427.