Kwas foliowy

Najważniejsze informacje o kwasie foliowym

• Kwas foliowy to witamina należącą do kompleksu witamin z grupy B.
• Niedobór kwasu foliowego w trakcie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych wad rozwojowych płodu, a u osób dorosłych zwiększa ryzyko chorób nowotworowych i serca.
• Kwas foliowy pełni rolę koenzymu i substratu w reakcjach syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz w przemianach metabolicznych aminokwasów
• Głównym źródłem kwasu foliowego dla człowieka jest pokarm, a niewielkie jego ilości mogą być syntetyzowane przez bakterii jelitowe.
• Naturalnym źródłem folianów są przede wszystkim warzywa (zwłaszcza zielone ciemnolistne), owoce cytrusowe, orzechy, rośliny strączkowe, pełnoziarniste zboża, ale również nabiał, drób i mięso, jaja i owoce morza ^[11]. Do najbogatszych źródeł należą szpinak, drożdże, wątróbka, szparagi i brukselka.
• Suplementacja kwasu foliowego w odpowiedniej dawce mniejsza ryzyko występowania wad rozwojowych cewy nerwowej płodu oraz występowania niektórych wad rozwojowych płodu
• Kwas foliowy wykorzystywany jest w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej
• Zmniejsza ryzyko zachorowania na niektóre rodzaje nowotworów oraz chorób serca
• Zmniejsza ryzyko udaru

Dawki stosowane w badaniach:
0.4-5mg dziennie. Przy braku wskazań medycznych dobowa dawka kwasu foliowego nie powinna przekraczać 1mg. 
Może wchodzić w interakcje z niektórymi lekami stosowanymi w leczeniu nowotworów (metotreksat), niektórymi lekami przeciwdrgawkowymi oraz sulfonamidami. 
Osoby z niedoborem witaminy B12 powinny uważać przy stosowaniu kwasu foliowego, gdyż może on maskować niedobory witaminy B12.

Kwas foliowy (inaczej: folacyna, witamina B9) jest organicznym związkiem chemicznym zaliczanym do rozpuszczalnych w wodzie witamin z grupy B. Po raz pierwszy wyizolowany został z liści szpinaku w 1941 roku, a zsyntetyzowano go pięć lat później. Jego nazwa wywodzi się od łacińskiego słowa folium, które oznacza „liść”. Kwas foliowy wraz z jego pochodnymi zalicza się do grupy związków – folianów. Zbudowany jest z kwasu p-aminobenzoesowego (PABA) połączonego z pierścieniem pterydynowym oraz kwasem glutaminowym i jest najbardziej utlenionym i stabilnym związkiem z tej grupy. Jego pochodne różnią się między sobą się stopniem utlenienia pierścienia pterydynowego oraz liczbą reszt kwasu glutaminowego ^[1][2].

Kwas foliowy pełni rolę koenzymu i substratu w reakcjach syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz w przemianach metabolicznych aminokwasów ^[3]. Odpowiada za przenoszenie grup jednowęglowych m.in. metylowej, metylenowej, formylowej oraz innych. Jedną z ważniejszych reakcji zależnych od folianów jest konwersja homocysteiny do metioniny, przebiegająca z wytworzeniem S-adenozylometioniny, będącej donorem reszt metylowych w wielu ważnych procesach biochemicznych. Drugą ważną reakcją, w której uczestniczy kwas foliowy jest synteza zasad purynowych i pirymidynowych, gdzie związek ten odpowiada za metylację deoksyurydylanu do tymidylanu. Kwas foliowy jest niezbędny do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania komórek układu krwiotwórczego i nerwowego, a także tkanek i narządów, w których zachodzą intensywne podziały komórkowe (nabłonek jelit, tkanki płodu) ^[4][5].

Kwas foliowy dostarczany wraz z dietą lub za pomocą preparatów witaminowych musi przejść szereg reakcji biochemicznych, aby powstała jego aktywna forma — 5-metylo-tetrahydrofolian. Proces ten odbywa się dwuetapowo przy udziale enzymu reduktazy dihydrofolianowej (DHFR). Jednym z istotnych kofaktorów przemian kwasu foliowego jest witamina B12. Niedobór tej witaminy jest szczególnie niekorzystny przy wysokim stężeniu folianów prowadząc do tzw. pułapki folianowej ^[6]. Dochodzi wówczas do upośledzenia regeneracji tetrahydrofolianu, koniecznego do syntezy kwasów nukleinowych oraz konwersji homocysteiny do metioniny.

Całkowitą zawartość folianów w organizmie szacuje się na 10-30 mg, z czego ponad połowa gromadzona jest w wątrobie ^[7]. W celu zbadania poziomu kwasu foliowego w organizmie, przeprowadza się pomiar jego stężenia w surowicy, gdzie występuje on głównie w postaci 5-metylo-tetrahudrofolianu ^[4]. Rekomendowane stężenie 5-metylo-tetrahudrofolianu powinno wynosić powyżej 3ng/mL ^[8]. Pomiar ten jednak nie jest specyficznym wskaźnikiem odzwierciedlającym rzeczywisty deficyt folianów, gdyż ulega on dobowym wahaniom wynikającym podaży folianów w pożywieniu ^[9]. Do bardziej specyficznych oznaczeń należy pomiar stężenia kwasu foliowego w erytrocytach, które powinno wynosić powyżej 140 ng/mL ^[8][9]. Ponadto określanie niektórych parametrów metabolicznych np. homocysteiny, jest również pomocne w określaniu niedoboru kwasu foliowego. Wysoki poziom tego aminokwasu w surowicy krwi bardzo często odzwierciedla deficyt kwasu foliowego, gdyż w przypadku braku 5-metylo-tetrahydrofolianu, homocysteina nie może ulec przemianie do metioniny ^[10].

Głównym źródłem kwasu foliowego dla człowieka jest pokarm, a niewielkie jego ilości mogą być syntetyzowane przez bakterii jelitowe. Naturalnym źródłem folianów są przede wszystkim warzywa (zwłaszcza zielone ciemnolistne), owoce cytrusowe, orzechy, rośliny strączkowe, pełnoziarniste zboża, ale również nabiał, drób i mięso, jaja i owoce morza ^[11]. Do najbogatszych źródeł należą szpinak, drożdże, wątróbka, szparagi i brukselka.
W styczniu 1998, U.S. Food and Drug Administration (FDA) rozpoczęło masową fortyfikację produktów zbożowych takich jak pieczywo, płatki śniadaniowe, mąki, makarony oraz ryż. W Stanach Zjednoczonych produkty te stanowią dziś najważniejsze źródło folianów w diecie. Takie kraje jak Kanada, Costa Rica, Chile i Republika Południowej Afryki również wprowadziły regulacje prawne wprowadzające obowiązkową fortyfikację wybranych produktów spożywczych ^[12].

Do niedoboru kwasu foliowego może dojść w przypadku jego niedostatecznej podaży w pożywieniu lub w wyniku upośledzonego wchłaniania jelitowego, a także w stanach zwiększonego zapotrzebowania organizmu na foliany (np. ciąża, laktacja, zaburzenia wchłaniania, stosowanie antykoncepcji hormonalnej, nadużywanie alkoholu, przewlekłe terapie niektórymi lekami). Znaczny niedobór kwasu foliowego lub witaminy B12 wiąże się z występowaniem niedokrwistości megaloblastycznej. Do innych objawów niedoboru kwasu foliowego zalicza się obecność płytkich owrzodzeń na języku oraz błonie śluzowej, występowanie zmian w obrębie skóry, włosów i paznokci oraz podwyższenie poziomu homocysteiny w surowicy ^[8][13].

Zmniejsza ryzyko występowania wad rozwojowych cewy nerwowej płodu
Zmniejsza ryzyko występowania niektórych wad rozwojowych płodu

[Dawki stosowane w badaniach: od 0.4-0.8mg dziennie]

Wady cewy nerwowej należą do najczęstszych i najpoważniejszych wad urodzeniowych, będących główną przyczyną śmierci i poważnego upośledzenia wśród dzieci. Według Światowej Organizacji Zdrowia, każdego roku na świecie notuje się ponad 300,000 urodzeń dotkniętych tym schorzeniem.

Do rozwoju tych wad dochodzi w pierwszych tygodniach życia płodowego, w trakcie formowania mózgowia i rdzenia kręgowego. W pierwszych tygodniach ciąży, zgrupowanie komórek nazywane płytką nerwową, zaczyna przekształcać się w rynienkę ^[14]. Następnie, brzegi rynienki zbliżają się do siebie, aby finalnie połączyć się w cewę nerwową, z której w kolejnych etapach rozwinie się mózg i rdzeń kręgowy. Do zamykania cewy nerwowej dochodzi pomiędzy 16 a 28 dniem od chwili poczęcia, a zaburzenia tego procesu prowadzą do wykształcenia poważnych wad rozwojowych m.in. rozszczepu kręgosłupa, bezmózgowia ^[15].

Liczne badania wykazały, że kwas foliowy odgrywa kluczową rolę w procesie prawidłowego formowania cewy nerwowej ^[16][17][18]. Z uwagi na fakt, iż do rozwoju wad cewy nerwowej dochodzi w pierwszych tygodniach rozwoju zarodka, w przypadku ciąż nieplanowanych, na dostarczenie wystarczających ilości kwasu foliowego często bywa za późno ^[19].

Dlatego też, większość organizacji sugeruje suplementację kwasu foliowego u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Według najnowszego raportu organizacji US Preventive Services Task Force, wszystkie kobiety, u których istnieje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę, powinny włączyć suplementację kwasu foliowego w dawce 400-800 µg na dzień ^[20]. Wykazano, że aby uzyskać rekomendowany poziom folianów w organizmie, przedkoncepcyjny okres suplementacji powinien trwać 12 tygodni ^[21][22].

Rekomendowane dawki są wyższe w przypadku kobiet, u których w poprzedniej ciąży stwierdzono wady cewy nerwowej u płodu, lub u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia takich wad (np. zażywanie niektórych leków przeciwpadaczkowych lub obciążający wywiad rodzinny).

Wykazano również, że niedobór kwasu foliowego u kobiet ciężarnych zwiększał prawdopodobieństwo wystąpienia wrodzonych wad serca, zespołu Downa, rozszczepu podniebienia u noworodka, a także był związany z niską masą urodzeniową ^[23], przedwczesnym porodem oraz opóźnieniem rozwojowym ^[24][25].

Leczenie niedokrwistości megaloblastycznej spowodowanej niedoborem kwasu foliowego

[Dawki stosowane w badaniach: od 1-5mg dziennie]

Kwas foliowy odgrywa kluczową rolę w procesie powstawania czerwonych krwinek (erytropoezy). Znaczny niedobór może prowadzić do rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej, charakteryzującej się spadkiem ogólnego poziomu krwinek we krwi oraz występowaniem krwinek olbrzymich.

Objawy związane z tą niedokrwistością to słabość, zmęczenie, trudności w koncentracji, drażliwość, ból głowy, palpitacje serca i problemy z oddychaniem ^[8][26]. Niedokrwistość megaloblastyczna związana jest najczęściej ze stanami, w których dochodzi do zwiększonego zużycia kwasu foliowego, np. w ciąży, w zaburzeniach wchłaniania jelitowego oraz w przypadku stosowania niektórych leków przeciwdrgawkowych i cytostatyków.

Przed wdrożeniem preparatów kwasu foliowego, należy najpierw wykluczyć ewentualny niedobór witaminy B12 (kobalaminy), która również związana jest z rozwojem tej niedokrwistości. W tym przypadku, podawanie samego kwasu foliowego będzie prowadziło do maskowania objawów anemii, prowadząc do nieodwracalnych uszkodzeń nerwów spowodowanych niedoborem witaminy B12 ^[27].

Po wykluczeniu niedoboru witaminy B12, leczenie polega na podawaniu dużych dawek dziennych kwasu foliowego (1-5 mg). W ostrych przypadkach konieczne może być zwiększenie dawki do 15 mg, a nawet transfuzja krwi.

Zmniejsza ryzyko zachorowania na niektóre rodzaje nowotworów

[Dawki stosowane w badaniach: 0.8mg dziennie]

W przypadku chorób nowotworowych, kwas foliowy może wykazywać dwojakie działanie. Dostępne dane literaturowe sugerują, iż z jednej strony niedobór kwasu foliowego może przyczyniać się do rozwoju niektórych typów nowotworów, z drugiej zaś, u chorych jego suplementacja może przyspieszać progresję choroby.

Wiele badań epidemiologicznych wykazało, że spożywanie żywności bogatej w foliany, związane jest z niższym ryzykiem występowania niektórych typów nowotworów (m.in. raka jelita grubego i okrężnicy, raka trzustki, przełyku, żołądka, szyjki macicy, gruczołu piersiowego oraz białaczki) ^[28]. Wpływ ten, jest szczególnie dobrze udokumentowany w przypadku raka jelita grubego i okrężnicy ^[29][30]. Przypuszcza się, że niedobór kwasu foliowego związany jest z nadmiernym włączeniem uracylu do DNA, co w efekcie prowadzi do uszkodzeń chromosomów i transformacji nowotworowej ^[31].

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia sugerujące, że w niektórych przypadkach, suplementacja kwasu foliowego może sprzyjać progresji pewnych typów nowotworów. Sugeruje się, że nadmiar kwasu foliowego może wywołać tzw. fenomen akceleracyjny, w wyniku którego dochodzi do nasilenia proliferacji ustalonych komórek nowotworowych ^[32][33].

Randomizowane badania kliniczne na dużej grupie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, u których stosowano kwas foliowy i witaminę B12 w celu obniżenia poziomu homocysteiny, wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów i skrócenie czasu przeżycia pacjentów ^[34].

Kwas foliowy jest kofaktorem niezbędnym do syntezy de nowo zasad purynowych i tymidylandu. W związku z tym, odgrywa on kluczową rolę w syntezie i replikacji DNA, a jego niedobór w tkankach o wysokim potencjale proliferacyjnym prowadzi do nieefektywnej syntezy DNA i RNA. Zahamowanie metabolizmu folianów w szybko dzielących się komórkach nowotworowych, prowadzi w efekcie do zahamowania wzrostu guza ^[35][36].

Blokowanie syntezy kwasów nukleinowych stało się podstawą rozwoju współczesnej chemioterapii wykorzystującej całe spektrum antagonistów kwasu foliowego (m.in. metotreksatu) i 5-fluorouracylu ^[35][36]. Ponadto, sugeruje się, że kwas foliowy stosowany w większych dawkach, może przyczyniać się do obniżenia aktywności antynowotworowej układu immunologicznego ^[37].

W badaniu przeprowadzonym na kobietach w wieku pomenopauzalnym, stosowanie kwasu foliowego w dziennej dawce 400 µg wpływało korzystnie na aktywność limfocytów NK (ang. natural killers), stanowiących naturalny mechanizm obronny przed rozwojem nowotworów. Jednakże, w przypadku stosowania większych dawek, odnotowano spadek aktywności cytotoksycznej limfocytów o 23% ^[37]. Wyniki powyższych badań sugerują, że sam kwas foliowy nie jest czynnikiem inicjującym powstawanie nowotworów, ale może wpływać na ich progresję i stymulować ich wzrost.

Zmniejsza ryzyko występowania niektórych chorób serca
Zmniejsza ryzyko udaru

[Dawki stosowane w badaniach: 2.5 mg kwasy foliowego wraz z 50 mg witaminy B6 i 1mg witaminy B12]

Wysoki poziom homocysteiny związany jest ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych. Podwyższenie poziomu tego aminokwasu w surowicy może być związane z niedoborem kwasu foliowego lub witaminy B12, a także być wynikiem specyficznych polimorfizmów w genach kodujących enzym uczestniczący w ich przemianach (reduktazę metylenotetrahydrofolianową, MTHFR) ^[38][39].

Foliany wraz z innymi witaminami z grupy B uczestniczą w metabolizmie homocysteiny, dlatego też badacze podjeli próby obniżenia jej poziomu homocysteiny z wykorzystaniem preparatów zawierających witaminy B ^[40]. Liczne doniesienia wykazują, że suplementacja kwasu foliowego wraz z witaminą B12 skutecznie obniża poziom homocysteiny, ale nie wpływa to na zmniejszenie ryzyka chorób sercowo naczyniowych ^[40]–^[43].

Zaobserwowano jedynie, że podawanie tych witamin może nieznacznie obniżać ryzyko wystąpienia udaru. Wyniki badań prospektywnych prowadzonych przez organizację The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) wykazały, iż suplementacja 2.5 mg kwasy foliowego, 50 mg witaminy B6 i 1mg witaminy B12 przez okres 5 lat skutecznie obniżyła poziom homocysteiny, jednak nie zmniejszyła prawdopodobieństwa zgonu z przyczyn kardiologicznych. W badaniu zaobserwowano jednak, że witaminy te mogą wpływać na obniżenie ryzyka udaru.

Podobne rezultaty uzyskano w metaanalizie obejmującej 19 randomizowanych badań klinicznych, w których uczestniczyło 47,921 pacjentów. Nie zaobserwowano wypływu na ryzyko chorób sercowo naczyniowych takich jak zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa. Suplementacja kompleksu witamin z grupy B obniżyła jednak ryzyko wystąpienia udaru o 12% ^[44].

[1] Scott JM, Weir DG. Folic acid, homocysteine and one-carbon metabolism: a review of the essential biochemistry. J Cardiovasc Risk 1998; 5(4): 223-7.

[2] Berg MJ. The importance of folic acid. J Gend Specif Med 1999; 2(3): 24-8.

[3] Blom HJ, Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis; 2011: 75-81.
[4] Stover PJ. Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease. Nutr Rev 2004; 62(6 Pt 2): S3-12; discussion S3.
[5] Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol 2006; 5(11): 949-60.
[6] Paul L, Selhub J. Interaction between excess folate and low vitamin B12 status. Mol Aspects Med 2017; 53: 43-7.
[7] Molloy AM. Folate bioavailability and health. Int J Vitam Nutr Res 2002; 72(1): 46-52.
[8] Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate OBV, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline: National Academies Press (US); 1998.
[9] Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, et al. Biomarkers of folate status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr 2011; 94(1): 303s-12s.
[10] Young IS, Woodside JV. Folate and homocysteine. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000; 3(6): 427-32.
[11] Kim YN, Cho YO. Folate food source, usual intake, and folate status in Korean adults. Nutr Res Pract 2018; 12(1): 47-51.
[12] CDC Grand Rounds: additional opportunities to prevent neural tube defects with folic acid fortification. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; 59(31): 980-4.
[13] Ho RC, Cheung MW, Fu E, et al. Is high homocysteine level a risk factor for cognitive decline in elderly? A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Am J Geriatr Psychiatry 2011; 19(7): 607-17.
[14] Nikolopoulou E, Galea GL, Rolo A, Greene ND, Copp AJ. Neural tube closure: cellular, molecular and biomechanical mechanisms. Development 2017; 144(4): 552-66.
[15] Wallingford JB, Niswander LA, Shaw GM, Finnell RH. The Continuing Challenge of Understanding, Preventing, and Treating Neural Tube Defects. Science 2013; 339(6123): 1.
[16] Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the 1st occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. New England Journal of Medicine 1992; 327(26): 1832-5.
[17] Wald N. Prevention of neural-tube defects – results of the medical-research-council vitamin study. Lancet 1991; 338(8760): 131-7.
[18] Berry RJ, Li Z, Erickson JD, et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. New England Journal of Medicine 1999; 341(20): 1485-90.
[19] Ryan-Harshman M, Aldoori W. Folic acid and prevention of neural tube defects. Can Fam Physician; 2008: 36-8.
[20] Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, et al. Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Jama-Journal of the American Medical Association 2017; 317(2): 183-9.
[21] Norsworthy B, Skeaff CM, Adank C, Green TJ. Effects of once-a-week or daily folic acid supplementation on red blood cell folate concentrations in women. Eur J Clin Nutr 2004; 58(3): 548-54.
[22] Hursthouse NA, Gray AR, Miller JC, Rose MC, Houghton LA. Folate Status of Reproductive Age Women and Neural Tube Defect Risk: The Effect of Long-Term Folic Acid Supplementation at Doses of 140 µg and 400 µg per Day. Nutrients; 2011: 49-62.
[23] Bailey LB, Berry RJ. Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage. Am J Clin Nutr 2005; 81(5): 1213s-7s.
[24] Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. Br J Nutr 2001; 85 Suppl 2: S109-13.
[25] Scholl TO, Johnson WG. Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. Am J Clin Nutr 2000; 71(5 Suppl): 1295s-303s.
[26] Ronnenberg AG, Goldman MB, Aitken IW, Xu X. Anemia and deficiencies of folate and vitamin B-6 are common and vary with season in Chinese women of childbearing age. J Nutr 2000; 130(11): 2703-10.
[27] Johnson MA. If high folic acid aggravates vitamin B12 deficiency what should be done about it? Nutr Rev 2007; 65(10): 451-8.
[28] Kim YI. Will mandatory folic acid fortification prevent or promote cancer? Am J Clin Nutr 2004; 80(5): 1123-8.
[29] Powers HJ. Interaction among folate, riboflavin, genotype, and cancer, with reference to colorectal and cervical cancer. J Nutr 2005; 135(12 Suppl): 2960s-6s.
[30] Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the nurses’ health study. Annals of Internal Medicine 1998; 129(7): 517-+.
[31] Ames BN. DNA damage from micronutrient deficiencies is likely to be a major cause of cancer. Mutation Research-Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 2001; 475(1-2): 7-20.
[32] Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res 2007; 51(3): 267-92.
[33] Ulrich CM, Potter JD. Folate and cancer–timing is everything. Jama. United States; 2007: 2408-9.
[34] Ebbing M, Bonaa KH, Nygard O, et al. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. Jama 2009; 302(19): 2119-26.
[35] Kim YI. Folate and carcinogenesis: evidence, mechanisms, and implications. J Nutr Biochem 1999; 10(2): 66-88.
[36] Choi SW, Mason JB. Folate status: effects on pathways of colorectal carcinogenesis. J Nutr 2002; 132(8 Suppl): 2413s-8s.
[37] Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006; 136(1): 189-94.
[38] Yeh JK, Chen CC, Hsieh MJ, et al. Impact of Homocysteine Level on Long-term Cardiovascular Outcomes in Patients after Coronary Artery Stenting. J Atheroscler Thromb 2017; 24(7): 696-705.
[39] Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG. MTHFR 677C–>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Jama 2002; 288(16): 2023-31.
[40] Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170(18): 1622-31.
[41] Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006; 354(15): 1567-77.
[42] Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. Jama 2008; 299(17): 2027-36.
[43] Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, et al. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. Jama 2010; 303(24): 2486-94.
[44] Huang T, Chen Y, Yang B, Yang J, Wahlqvist ML, Li D. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr 2012; 31(4): 448-54.
[45] Yan KH, Lee LM, Hsieh MC, et al. Aspirin antagonizes the cytotoxic effect of methotrexate in lung cancer cells. Oncol Rep 2013; 30(3): 1497-505.
[46] Duhra P. Treatment of gastrointestinal symptoms associated with methotrexate therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1993; 28(3): 466-9.
[47] Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): Cd000951.
[48] Linnebank M, Moskau S, Semmler A, et al. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Ann Neurol 2011; 69(2): 352-9.
[49] Halsted CH, Gandhi G, Tamura T. Sulfasalazine inhibits the absorption of folates in ulcerative colitis. N Engl J Med 1981; 305(25): 1513-7.